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Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs PowerPoint PPT Presentation


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Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs . Dominique Larrey Service d’Hépatogastroenterologie et transplantation Hôpital Saint Eloi – CHU Montpellier INSERM 632 France Dom-larreychu-montpellier.fr. Antalgiques Paracétamol Codéine Dextropropoxyphène

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Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs

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Presentation Transcript


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Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs

Dominique Larrey

Service d’Hépatogastroenterologie et transplantation

Hôpital Saint Eloi – CHU Montpellier

INSERM 632 France

Dom-larreychu-montpellier.fr


M dicaments utilis s en rhumatologie l.jpg

Antalgiques

Paracétamol

Codéine

Dextropropoxyphène

Tramadol

Buprénorphine

AINS

Aspirine

Arylalcanoïques

Oxicams

Fénémates

Sulindac

Nimésulide

Anti-COX 2

Médicaments utilisés en rhumatologie

  • Immunosuppresseurs

  • Corticostéroïdes et dérivés

  • Thiopurines (Azathioprine)

  • Méthotrexate

  • Antagonistes du TNFα

  • Léflunomide

  • Anti-calcineurines

  • Mycofénolate mofétil

Autres

Sels d’or

Hydroxychloroquine

Diacéréine

Piasclédine

Chondroïtine

Phytothérapie


Le succ s c est d aller d chec en chec sans perdre son enthousiasme winston churchill l.jpg

Le succès, c’est d’aller d’échec en échec sans perdre son enthousiasme!Winston Churchill


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Actualité sur l’hépatotoxicité

des médicaments

utilisés en rhumatologie

Epidémiologie

Mécanismes

Diagnostic

Expression clinique


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Consommation des médicaments

en rhumatologie

Antalgiques: consommation très fréquente

- Paracétamol surtout

AINS : 3% des adultes en France

Immunosuppresseurs : relativement peu

Phytothérapie: consommation très fréquente

Larrey Gastroenterol Clin Biol 2010


H patotoxicit des m dicaments dans une population g n rale l.jpg

  • Etude prospective dans la Nièvre 1997-2000 (81 000 habs)

  • - incidence : 14 / 100 000

  • - soit environ 8000 cas / an en France

  • - Comme HVB et HCV en Europe

  • Sgro Hepatology 2002

Hépatotoxicité des médicamentsdans une population générale


Identification de l h patotoxicit m dicamenteuse x 16 celle notifications spontan es l.jpg

Identification de l’hépatotoxicité médicamenteuseX 16 celle notifications spontanées


H patites graves m dicamenteuses l.jpg

Hépatites graves médicamenteuses

Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients

Hépatopathies chroniques : 3103 (94,5%)

Hépatites graves : 181 (5,5%)

- causes non médicamenteuses : 39,8%

- Hépatites autoimmunes: 9,9%

- Hépatites B : 9,4%

- Autres virus : 5,0%

- Champignons : 4,4%

- causes vasculaires : 4,4%

- Autres causes : 4,4%

- Expositions médicaments : 57,5%

- Cause inconnue: 2,8%


H patites graves m dicamenteuses9 l.jpg

Hépatites graves médicamenteuses

  • Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients

  • Expositions médicaments : 104/181 (57,5%)

  • - Intoxication volontaire : 32 (18,2%)

  • - paracétamol : 31 cas

  • - autres médicaments : 1 cas

  • - Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas

  • - paracétamol : 24 cas (48%)

  • - AINS 12 cas (24%)

  • Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 %


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Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité

des médicaments

Hépatocyte

Cholangiocyte

Cellule Endothéliale

Cellule Ito

Foie

• cholangite aiguë

et chronique

• cholangite

sclérosante

• hépatite aiguë

• cholestase

• hépatite chronique

• cirrhose

• stéatose

• phospholipidose

• stéatohépatite

• hépatite granulomateuse

• maladie veino-occlusive

• dilatation sinusoidale

• péliose

• syndrome Budd Chiari

• fibrose

périsinusoidal


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Médicaments utilisés en rhumatologie

Antalgiques

AINS

Immunosuppresseurs

Plants médicinales


M dicaments utilis s en rhumatologie antalgiques l.jpg

Paracétamol intoxication > 10 gr +++

Paracétamol mésusage ++

- facteurs prédisposants

- alcoolisme chronique, dénutrition

- prise supra-normale > 4 gr

- non fractionnement des doses (6-8 hr)

Dextropropoxyphène +

Codéine non

Tramadol non

Médicaments utilisés en rhumatologieAntalgiques


H patotoxicit des ains l.jpg

Oxicams

Méloxicam

Piroxicam

Ténoxicam

Fénémates

Acide méfénamique

Acide niflumique

Coxibs

Lumiracoxib

celecoxib

Autres

Sulindac

Nimésulide

Aspirine

Arylcarboxyliques

Acénoclofénac

Acide tiaprofénique

Alminoprofène

Diclofénac

Etodolac

Flurbiprofène

Ibuprofène

Kétoprofène

Nabumétone

Naproxène

Hépatotoxicité des AINS


H patotoxicit des ains14 l.jpg

Sulindac +++

Lumiracoxib +++

Diclofénac +++

Nimésulide +++

Piroxicam ++

Aspirine ++

Ibuprofène +

Kétoprofène +

Aspirine +

Acide méfénamique +

Acide niflumique +

Hépatotoxicité des AINS


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Impact génétique sur

l’hépatotoxicité médicamenteuse

Exemple de l’AINS lumiracoxib

Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez 2,5% des patients

retrait du marché

Etudes génétiques

Hépatotoxicité prédictible par présence

HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101-HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99%

Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711


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Impact génétique sur

l’hépatotoxicité médicamenteuse

Exemple de l’AINS lumiracoxib

HLADQA1*0102 : sensibilité

ALT > 3N 73,6%

ALT > 5N 84,1%

ALT > 8N 91,2%

ALT> 20N 100%

Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711


H patotoxicit de l azathioprine imurel atteintes aigues l.jpg

  • Hépatite cholestatique ++++

  • Hépatite mixte ++

  • Hépatite cytolytique +

  • Hépatite fulminante très rare

  • Délai variable parfois tardif: > 6 mois

  • Manifestations allergiques possibles

Hépatotoxicité de l’azathioprine (Imurel®)Atteintes aigues


H patotoxicit des thiopurines azathioprine imurel l.jpg

  • Dilatation

  • sinusoïdale

Maladie veino-occlusive

Péliose

Hépatotoxicité des thiopurinesAzathioprine (Imurel®)

?

Hyperplasie nodulaire régénérative


H patotoxicit de l azathioprine hyperplasie nodulaire r g n rative l.jpg

  • Quand y penser ?

  • - Anomalies modérées des enzymes hépatiques

  • Souvent cholestase anicterique(GGT, Ph. Alc;)

  • - Signes d’hypertension portale:

  • - Biologiques : thrombopénie (relative)

  • - Echographiques

  • - Cliniques

Hépatotoxicité de l’azathioprineHyperplasie nodulaire régénérative


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Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α

Infliximab (Remicade®) : très rare

Adalimumab (Humira®) : pas documenté


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Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α

Infliximab

ALT 1 - 3N asymptomatique : 37- 42%

EvaluationFDA 2003:

- 31 cas d’hépatite aiguë

- Délai 2 semaines - 1 an

- Rares hépatites fulminantes

- facteurs confondants

- Signes auto-immunité ( anti-noyau)

Absence d’hépatotoxicité croisée


Les m decins ignorent souvent la consommation de plantes m dicinales par leurs patients l.jpg

Les médecins ignorent souvent la consommation de plantes médicinales par leurs patients

  • 31% des patients atteints de maladies chroniques du foie utilisent des herbes medicinales

Larrey et al 2007


H patotoxicit des plantes m dicinales viser anti inflammatoires et antalgiques l.jpg

Hépatotoxicité des plantes médicinalesà viser anti-inflammatoires et antalgiques

  • Herbalife®

  • Fortodol®

  • Isoflavones de soja « Inneov® Anti-âge fermeté »

  • Plante chinoise « Tusanqi »

  • Champignon Lingzhi

  • Jus de Noni


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Hépatotoxicité d’Herbalife®

  • Produit vendu par Internet

  • Indications: amaigrissement, « bien-être intérieur »

  • Plus de 40 cas d’hépatite aigues répertoriées en Europe et Moyen-Orient

  • - Composition très complexe qui varie selon les pays

  • - Mécanisme inconnu


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Hépatotoxicité de « Tusanqi »

  • Préparation traditionelle chinoise antalgique

  • Plus de 50 cas de maladie véno-occlusive

  • Toxicité liée à confusion entre Gynora segetum et Sedum aizoon

  • Gynora segetum contient des alcaloïdes de la pyrrolizidine toxiques

  • Adduits métabolites toxiques-protéines détectables dans le sang

  • diagnostic de certitude

Lin G J Hepatol 2011 sous presse


Fortodol l.jpg

Fortodol®

Information patient

  • Fortodol extrait de Curcuma longa (Turmeric)

  • Antalgique doux (articulation, muscle, céphalées)

    - Utilisés chez les sportifs


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Hôpital Saint-Eloi - Montpellier


Analyse du fortodol l.jpg

ANALYSE DU FORTODOL®

  • Approx. 40-64 mg nimesulide/capsule

  • Contamination délibérée par du nimesulide (AINS)


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Messages

  • Paracétamol le plus dangereux des médicaments utilisé en rhumatologie (règles de prescription)

  • AINS: tous faiblement hépatotoxiciques dans les 6 premiers mois de traitement

  • Attention à l’usage prolongée de l’azatioprine (HNR)

  • Anti-TNF: finalement rare événement: Bilan pré TTT

  • - Attention à la consommation occulte de plantes médicinales parfois toxiques


Interaction avec d autres traitements l.jpg

Interaction avec d’autres traitements ?


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