Stochastische prozesse biologische anwendungen
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Stochastische Prozesse: Biologische Anwendungen. Stochastische Mechanismen in der Genexpression. Seminar Physik in der Biologie vom 16. Mai 2006. von Kathrin Henschel. Aufbau des Vortrags. Betrachtung der Vorgänge bei der Genexpression Genexpression als stochastischer Prozess

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Stochastische Prozesse: Biologische Anwendungen

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Presentation Transcript


Stochastische prozesse biologische anwendungen

Stochastische Prozesse: Biologische Anwendungen

Stochastische Mechanismen in der Genexpression

Seminar Physik in der Biologie vom 16. Mai 2006

von Kathrin Henschel


Aufbau des vortrags

Aufbau des Vortrags

  • Betrachtung der Vorgänge bei der Genexpression

  • Genexpression als stochastischer Prozess

  • Modellierung der mRNA Synthese in einzelnen

  • E. coli Bakterien

  • Vergleich mit experimentellen Daten

  • Umgang mit Rauschen


Was bedeutet genexpression

Was bedeutet Genexpression?

Information

Zellbausteine

Strukturen in Form

von Proteinen

Abfolge von

Nucleotidsequenzen

Umsetzung

zu


Die einzelnen schritte der genexpression

Die einzelnen Schritte der Genexpression:

  • Initiation:Anbindung eines Transkriptionsfaktors an den Promotor, dann beginnt RNA-Polymerase mit Transkription.

  • Die Transkription kann als Anfertigung einer „Abschrift“ der Information verstanden werden.

  • Die Abschrift (mRNA) wird dann weiterverarbeitet.


Stochastische prozesse biologische anwendungen

  • Die mRNA wird im Vorgang der Translation mit Hilfe von Ribosomen in Proteine umgewandelt.

  • Protein kann als wieder Transkriptionsfaktor sein.


Anmerkungen

Anmerkungen

  • Art und Menge der gebildeten Proteine bestimmt den Fortgang der Expression (Proteine als Transkriptionsfaktor).

  • Die Expression des „eigenen“ Gens kann unterdrückt werden.

  • Die Expression weiterer Gene kann unterdrückt oder ausgelöst werden.

Was für Folgen haben diese Beobachtungen?


Bildung von regulatorischen netzwerken und schaltern

Bildung von regulatorischen Netzwerken und Schaltern

Ein Ausschnitt aus einem Netzwerk:

  • Kontrolle durch regulatorische

  • Proteine

  • Entscheidet über Fortgang

  • der Expression.

  • Umschalten durchSchwellwert-

  • überschreitung

Schalter:


Lytischer und lysogener zyklus

Lytischer und lysogener Zyklus

Nach einigen Zellzyklen

switch


Genexpression als stochastischer prozess

Genexpression als stochastischer Prozess

  • Geringe Anzahl an Reaktanden

  • Dauer der Bindung an Promotor ist zufällig

  • Anzahl der entstehenden Transkripte ebenfalls

  • mRNA wird zersetzt

  • Anzahl gebildeter Proteine pro mRNA hängt von der Lebensdauer der mRNA ab


Folgerungen

Folgerungen

  • Proteinkonzentration variiert stark von Zelle zu Zelle

  • Schicksal der Zelle ungewiss

  • Keine Beschreibung über DGLs

Zum Verständnis werden Simulationen benötigt

Gillespie-Algorihtmus


If you can t model it you don t understand it

If you can‘t model it, you don‘t understand it.

Erste Frage: Warum schwanken die Proteinkonzentrationen?

Idee: Sie sind Folge von mRNA bursts.

Suche Modell, das die Transkription beschreibt!

Beobachte mRNA- und Proteinkonzentrationen im Zeitverlauf

Dazu muss man sich eines Tricks bedienen:


Das experiment

Das Experiment

Konzentration über

100 Zellen gemittelt

Mit Hilfe von fluoreszenten Proteinen und markierter mRNA konnte die

Transkription mitverfolgt werden.


Betrachtung der mrna konzentrationen in einzelnen zellen

Betrachtung der mRNA Konzentrationen in einzelnen Zellen:

  • rot: Rohdaten

  • cyan: Rohdaten der Tochterzelle

  • schwarz: Fit

Time after induction


Ein erster versuch der simulation

Ein erster Versuch der Simulation:

Annahmen:

  • Jede Zelle kann mit konstanter WSK pro Zeitschritt

  • ein mRNA Molekül generieren.

  • Die Zellen teilen sich alle 50 min. in zwei identische

  • Tochterzellen.

  • Die enthaltenen mRNA Moleküle werden auf die

  • Tochterzellen verteilt.

Verhalten im Mittel:


Der vergleich mit dem experiment

Der Vergleich mit dem Experiment:

Die Varianz der simulierten

Trajektorie ist um den Faktor

4 zu klein.

Simulation mit den vorherigen Annahmen


Verbesserung der simulation

Verbesserung der Simulation

Einbeziehung der zufälligen Genaktivierung bzw. Inaktivierung.

bursts in Poissonverteilten Zeitabständen mit

geometrisch verteilter Größe


Resultate der simulation

Resultate der Simulation


Was wurde gewonnen

Was wurde gewonnen?

  • Reproduktion experimenteller Ergebnisse mit einfachem Modell

  • Verständnis der Dynamik eines kleinen Bausteins

  • Vorarbeit zum Verständnis der gesamten Dynamik


How does order arise from disorder

How does order arise from disorder?

  • Unterdrückung von Rauschen

  • Verwertung von Rauschen

  • Tiefpassfilter (negative feedback-loop), Bandpassfilter

  • checkpoints

  • Bessere Überlebenschancen durch Heterogenität

  • Ermöglichung verschiedener Strategien


Quellen

Quellen:

  • Arkin, A., J. Ross, and H. H. McAdams. "Stochastic Kinetic Analysis of Developmental Pathway Bifurcation in Phage lambda-infected Escherichia Coli Cells." Genetics 149 (1998): 1633-48.

  • McAdams, H. H., and A. Arkin. "Stochastic Mechanisms in Gene Expression." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997): 814-9.

  • I Golding, J Paulsson, SM Zawilski, EC Cox Real-time kinetics of gene activity in individual bacteria. Cell. 2005 Dec 16;123(6):1025-36.

  • Parameter estimation in stochastic biochemical reactions. Stefan Reinker, Rachel MacKay Altman, Jens Timmer

  • Bilder: wikipedia.de und http://www.lmg.projekte.bb.bw.schule.de/semkurs/ebolap.htm


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