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La neurobiología y la Farmacocinética de los Cannabinoides

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La neurobiología y la Farmacocinética de los Cannabinoides. Marilyn A. Huestis, Ph.D. Chief, Chemistry & Drug Metabolism IRP, National Institute on Drug Abuse, NIH. Resumen. Farmacología de los Cannabinoides Farmacocinética de los Cannabinoides

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Presentation Transcript
la neurobiolog a y la farmacocin tica de los cannabinoides

La neurobiología y la Farmacocinética de los Cannabinoides

Marilyn A. Huestis, Ph.D.

Chief, Chemistry & Drug MetabolismIRP, National Institute on Drug Abuse, NIH

resumen
Resumen
  • Farmacología de los Cannabinoides
  • Farmacocinética de los Cannabinoides
  • Interpretación de los Resultados Forenses de los Cannabinoides
  • Tiempo estimado de exposición a la Droga
  • Efectos del Cannabis en el rendimiento al manejar
  • Marcadores Biológicos del Uso de Cannabis
relevancia
Relevancia
  • El Cannabis es la droga más comúnmente usada
  • Se saben los efectos en el rendimiento y el comportamiento, incluyendo las alteraciones en el estado de ánimo, la deficiencia de la memoria, la coordinación motriz y la percepción sensorial
  • Las consecuencias en la salud incluyen efectos respiratorios, endocrinos e inmunológicos
relevancia4
Relevancia
  • Potencial terapéutico de los agonistas cannabinoides: supresión de la espasticidad muscular, náuseas y dolor, aumento del apetito
  • Potencial terapéutico de los antagonistas cannabinoides:obesidad, dejar de fumar & en animales, disminuye la recidiva al alcohol, las metanfetaminas, la heroína y la cocaína
  • Los Cannabinoides antagonistas pueden ser útiles para la farmacoterapia en la adicción
mecanismos de acci n del cannabis
Mecanismos de Acción del Cannabis
  • El THC se une a los receptores cannabinoides e interfiere con importantes sistemas neurotransmisores cannabinoides endógenos
  • Receptores CB-1 principalmente

en el SNC

    • Receptores CB-2 en el sistema inmune
    • Receptores No CB1, no CB2
    • Los ligando endógenos incluyen la Anandamina & otras etanolamidas
    • Neurotransmisores liberados desde las membranas celulares para una respuesta rápida
    • Mecanismos de Recaptación identificados
mecanismos de acci n del cannabis6
Mecanismos de Acción del Cannabis
  • La distribución del CB1 en el SNC concuerda con la deficiencia psicotrópica de cognición, la memoria, el control motriz, y la percepción de la recompensa y el dolor
  • El sistema cannabinoide endógeno también juega un papel importante en el apetito, el control hormonal, la implantación embrionaria y la modulación de la actividad de otros importantes neurotransmisores
  • El CB1 se encuentra también en los testículos y el músculo liso vascular
farmacolog a cannabinoide

O

H

C

3

N

CH

3

N

H

N

OH

N

H

Cl

H

Cl

H

C

3

(CH

)

CH

O

2

4

3

H

C

3

- Tetrahidrocannabinol

9

Cl

(THC)

Rimonabant (SR141716)

CONHCH

CH

OH

2

2

Arachydonilethanolamide

(Anandamida)

Farmacología Cannabinoide

farmacolog a del cannabis
Farmacología del Cannabis
  • Graves Efectos Fisiológicos
    • Taquicardia
    • Inyección Conjuntival
    • Sequedad de la boca y

la garganta

    • Aumento del apetito
    • Vasodilatación
    • Broncodilatación
    • Disminución del ritmo respiratorio
efectos fisiol gicos del cannabis
Efectos Fisiológicos del Cannabis

Ritmo Cardíaco

∆ lpm

Horas

farmacolog a cannabis
Farmacología Cannabis
  • Graves Efectos conductuales
    • Euforia/Relajación
    • Percepción del tiempo

alterada

    • Falta de concentración
    • Deficiencia en el aprendizaje y la memoria
    • Cambios de estados deánimo
      • Reacciones de pánico
      • Paranoia
absorci n inhalaci n
Absorción: Inhalación
  • Rápida, los picos ocurren

mientras se fuma

  • Disponibilidad

sistémica 18 - 50%

  • La topografía de

la inhalación es importante:

duración de la bocanada, volumen de la inhalación, tiempo de

retención, tiempo entre bocanadas, experiencia del fumador

absorci n inhalaci n14
Absorción: Inhalación
  • Vía altamente eficiente de llegada

de la droga al cerebro, similar a la vía IV

  • Inicio rápido de los efectos, debido a la

velocidad de la llegada de la droga al cerebro

  • La llegada efectiva de la droga al cerebro contribuye al gran abuso de las drogas

inhaladas

thc 11 oh thc thccooh concentraciones de plasma

180

180

THC

150

THC

150

11-OH- THC

11-OH THC

THCCOOH

THC

THCCOOH

THC

120

120

Inhala

Inhale

ng/mL

ng/mL

N = 6

N = 6

90

90

60

60

30

30

0

0

-2

2

6

10

14

18

22

-2

2

6

10

14

18

22

Minutos

Minutes

THC, 11-OH-THC & THCCOOH Concentraciones de Plasma
absorci n oral
Absorción: Oral
  • Absorción lenta y errática
  • Niveles de Pico bajos, ocurren 1 - 5 h
  • Disponibilidad sistémica baja 6 - 20%
  • Vehículo importante, degradación en tracto gastrointestinal, efecto de primer paso en el hígado
  • Los efectos aparecen después, duran más, efectos mayores a niveles más bajos de THC
  • THC ≈ 11-OH-THC
concentraciones de plasma cannabinoide despu s de dos dosis de 2 5 mg de dronabinol thc sint tico

2

30

THCCOOH

11-OH-THC

1.5

THC

THC &

11-OH-THC (ng/mL)

20

THCCOOH (ng/mL)

1

10

0.5

0

0

0

5

10

15

20

25

Tiempo(h)

Concentraciones de Plasma Cannabinoide después de dos Dosis de 2.5 mg de Dronabinol (THC Sintético)
distribuci n
Distribución
  • Lipofílica, extensa & rápidamente

distribuido a los tejidos

  • Depuración ≈ flujo

hepático 0,8 L/min.

  • Alta Unión de Proteína en sangre ≈ 97%
  • Volumen de distribución ≈ 10 L/Kg.
  • Circulación enterohepática
  • Liberación lenta de relación de la droga secuestrada de los tejidos, limita el paso en la eliminación
thc 11 oh thc thccooh niveles de plasma
THC, 11-OH-THC, THCCOOH Niveles de Plasma

160

160

140

140

THC

THC

11-OH THC

11-OH THC

120

THCCOOH

120

THCCOOH

100

100

ng/mL

ng/mL

80

80

60

60

40

40

20

20

0

0

-1

0

1

2

3

4

-1

0

1

2

3

4

Horas

Hours

concentraciones de thc en sangre plasma
Concentraciones de THC en Sangre/Plasma
  • Baja distribución THC a los GRs
  • THC Plasma ~ 2X THC sangre
  • Si THC ~ 11-OH-THC puede indicar uso oral
  • THC vs. THC - glucuronoide
  • Concentraciones residuales en usuarios crónicos
  • El descenso rápido del THC requiere la recolección rápida de la muestra y bajo límite de detección/cuantificación
metabolismo
Metabolismo
  • Rápido & extensivo
  • Fase 1: oxidación, metabolitos primarios 11-OH-THC, 8 & 8ß-OH-THC, THCCOOH, poca oxidación de la cadena lateral
  • Fase 2: glucoronización, sulfación
  • Citocroma P450, CYP2C9 & 11, CYP3A no hay diferencia entre los sexos, o entre usuarios frecuentes o no
  • Hígado, pulmón e intestino
thc medio relaci n dosis concentraci n
THC Medio Relación Dosis-Concentración

300

300

250

250

1.75%

1.75%

200

200

3.55%

3.55%

ng/mL

ng/mL

150

150

N=6

100

100

50

50

0

0

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Fumar

excreci n
Excreción
  • Excreción Urinaria ~ 15-30%, Excreción Fecal ~ 27-65%
  • Vidas medias estimadas afectadas por el tiempo de la muestra, la sensibilidad y la especificidad del ensayo y la frecuencia de uso
  • Plasma THC t ½ estima rango de 20 horas a 12 días, mejor cálculo ~ 4,3 d
  • Orina THCCOOH t 1/2 mejor cálculo ~ 3,0 días
orina
Orina
  • Límite 50 ng/mL :
    • Ventana de detección

1 a 2 días en fumadores

no frecuentes

  • Los grandes fumadores tienen un período de detección mayor
  • Kemp:E coli ß glucuronidasa THC, 11-OH-THC & THCCOOH en orina
orina27
Orina
  • THC Urinario& 11-OH-THC predicen el tiempo

transcurrido después de haber fumado

  • Altas concentraciones de THC & 11-OH-THC encontradas en casos “DUID” (manejar bajo los efectos de las drogas)
  • Huestis: el THC es muy útil para predecir, 11-OH-THC encontrado días después del último uso
excreci n urinaria de thc metabolitos despu s de un cigarrillo con 2 74 de thc
Excreción Urinaria de THC & Metabolitos después de un cigarrillo con 2,74% de THC

300

Sujeto GGGG

THCCOOH

ng/mL

11-OH-THC

THC

200

100

0

39

49

59

69

79

89

-1

9

19

29

Horas

interpretaci n de resultados forenses de cannabinoides
Interpretación de resultados forenses de Cannabinoides
  • Dosis desconocida
  • Tiempo de uso

desconocido

  • Vía de administración

desconocida

  • Frecuencia de uso desconocida
  • ¿Concentraciones residuales de la droga?
tiempo de exposici n a la droga
¿Tiempo de exposición a la droga?
  • Metabolitos únicos
  • Relaciones de metabolitos
  • Tiempos de detección
  • ¿Muestra pre o

postmortem?

  • ¿Inhalación pasiva o contaminación externa?
slide32

Modelos Predictivos para Estimar el Tiempo de Uso de Cannabis según las Concentraciones Cannabinoideas en Plasma

intervalos de confianza 95 en lapsos estimados de uso de marihuana
Intervalos de Confianza (95%) en Lapsos Estimados de Uso de Marihuana

8.0

8.0

6.0

6.0

Lapso

Lapso

4.0

4.0

Transcurrido

Transcurrido

Estimado

Estimado

2.0

2.0

(Horas)

(Hours)

Modelo II

Modelo I

1.0

1.0

Lapso

0.5

0.5

Transcurrido

Estimado

0

5

10

15

20

25

0

5

10

15

20

25

Horas

Horas

tiempo estimado de ltimo uso
Tiempo Estimado de Último Uso
  • Modelo I (N = 717)
    • 90,7% de exactitud (650 dentro del 95% de IC)
    • 64 casos, sobreestimación media 15 min. (1 - 50 min.)
    • 3 casos, subestimación media 5 min. (2 - 11 min.)
  • Modelo II (N = 704)
    • 95,2% de exactitud (670 dentro del 95% de IC)
    • 12 casos, sobreestimación media 2 min. (1 - 7 min.)
    • 22 casos, subestimación media 37 min. (1 - 94 min.) dos casos > 1 h
estimaci n despu s de varios cigarrillos
Estimación Después de Varios Cigarrillos
  • Modelo I (N = 290)
    • 89,7% de exactitud (260 dentro del 95% de IC)
    • 27 casos, sobreestimación media 17 min. (1 - 50 min.)
    • 3 casos, subestimación media 5 min. (2 - 11 min.)
  • Modelo II (N = 290)
    • 97,6% de exactitud (283 dentro del 95% de IC)
    • 7 casos, sobreestimación media 2 min. (1 - 4 min.)
    • No hay casos de subestimación en el tiempo estimado
predicciones de thc 0 5 y 2 ng ml
Predicciones de THC ≥ 0.5 y < 2 ng/mL
  • Modelo I (N = 76)
    • 80,3% de exactitud (61 dentro del 95% de IC)
    • 15 casos, sobrestimación media 31 min. (3 - 50 min.)
    • No hay casos de subestimación
  • Modelo II (N = 76)
    • 76,3% de exactitud (58 dentro del 95% de IC)
    • No hay casos de sobreestimación
    • 18 casos, subestimación media 35 min. (1 - 87 min.)
95 de ic modelos i ii combinados
95% de IC Modelos I & II Combinados
  • Todos los 717 casos
    • 98,5% de exactitud (706 dentro del 95% de IC)
    • 11 casos, sobreestimación media 2 min. (1 - 4 min.)
    • No hay casos de subestimación en el 95% de IC
  • Después del 2do cigarrillo (N = 290)
    • 98,3% de exactitud (285 dentro del 95% de IC)
    • 5 casos, sobreestimación media 3 min. (1 - 4 min.)
    • No hay casos de subestimación en el 95% de IC
  • THC ≥ 0.5 & < 2 ng/mL (N = 76)
    • 100% de exactitud (76 dentro del 95% de IC)
testeado de fluido oral
Testeado de Fluido Oral
  • Puntos fuertes:
    • Recopilación observada
    • Difícil de adulterar
    • Recopilación de muestras

de género neutro

    • pH de fluido oral más bajo en

comparación con la sangre

    • Puede estar en correlación con concentraciones en plasma
    • Refleja el uso más reciente de droga (dependiente del límite)
testeado de fluido oral41
Testeado de Fluido Oral
  • Limitaciones:
    • Volumen de la muestra
      • Generalmente baja,

especialmente después

del uso de estimulantes

      • Recopilación de

volumen desconocido

    • Absorción de droga en

dispositivo de recolección

    • Tampón de elución
      • Recuperación diferencial de droga
      • Diluye el fluido oral reduciendo la sensitividad
      • Interfiere con las técnicas CL/EM
testeado de fluido oral42
Testeado de Fluido Oral
  • Limitaciones:
    • La estimulación de flujo

salival reduce la

concentraciones

de droga

    • Potencial para

contaminación pasiva

de drogas fumadas

y orales

cannabinoides en fluido oral
Cannabinoides en Fluido Oral
  • Huestis et al 1992
    • El fluido oral puede tener correlación temporalmente con el plasma y el comportamiento, pero

las amplias diferencias

intersujetos no permiten

la predicción de

comportamiento en las

concentraciones de fluido oral

concurrentes

    • El fluido oral provee una medida de exposición, no de deficiencia
slide44

Cannabinoides en Fluido Oral

  • Niedbala: Intercept DOA Collection Device y Intercept Micro-Plate EIA (muestra 1.0 ng/mL, CG/EM/EM THC 0.5 ng/mL)
    • Positivo después de fumar cannabis:
      • 15 ± 2 h (rango 1-24) por Inmunoensayo de Enzimas
      • 13 ± 3 h (rango 1-24) por CG/EM/EM
    • Potencial para contaminación de cannabis fumada en fluido oral hasta 30 min. después de exposición
cannabinoides en fluido oral45
Cannabinoides en Fluido Oral
  • Fluido Oral
    • El inmunoanálisis debería estar dirigido a la medición de THC, no de THCCOOH
    • Guías propuestas por el DHHSpara testeado de drogas en lugares de trabajo: detectaron 4 ng/mL cannabinoides, confirmaron 2 ng/mL THC
  • Se informó que el THCCOOH puede ser detectado en concentraciones pg/mL porEM en Tandem
sudor y pelo
Sudor y Pelo
  • Ventana de detección más larga que intoxicación/ impedimento por drogas
  • Pocos datos de sudor y pelo después de administración cannabinoide controlada
  • THC en sudor; los parches pueden absorber THC
  • THC y concentraciones de THCCOOH más bajas en pelo para evitar la contaminación pasiva
  • El pelo es mucho menos sensitivo para cannabinoides que otros matrices
  • No parece ser sesgo de color para THC y THCCOOH
cannabis deficiencia para manejar
Cannabis: Deficiencia para Manejar
  • El cannabis es la droga ilegal más común en conductores con capacidades disminuidas y en heridos y muertos en accidentes automovilísticos
    • >1/4 de conductores mayores de 16 informó manejar ocasionalmente bajo la influencia de alcohol, marihuana o ambos (1996 NHS)
  • Soderstrom 1988 1023 casos de trauma
    • 34.7% > 2 ng/mL
    • 33% ≥ 10 ng/mL

THC en suero

correlaciones concentraci n efecto
Correlaciones Concentración-Efecto
  • Relación compleja entre concentraciones de droga y capacidades fisiológicas y de comportamiento disminuidas
  • Pocos datos experimentales relacionando concentraciones en sangre y disminución de capacidad para manejar
  • Interpretación de la contribución de la droga a la causa de los accidentes complicada por muchos factores incluyendo interacciones de drogas, tolerancia a drogas, experiencia para manejar, condiciones climáticas y del camino, edad y salud del conductor
cannabis y el rendimiento al manejar
Cannabis y el rendimiento al manejar
  • Estudios epidemiológicos
    • Incidencia de drogas en tasas de accidentes fatales y no fatales y casos de manejo bajo influencia comparadas con las tasas de incidentes en conductores comunes
    • % significativamente mayor, las drogas pueden contribuir
    • Pobremente controlado; se necesitan concentraciones en conductores sin accidentes
    • Requiere sangre en lugar de aliento
    • Sesgo selectivo;sóloBAC < límite legal
an lisis de culpabilidad
Análisis de Culpabilidad
  • Responsabilidad adscripta por accidentes en relación a los tests de drogas que dieron positivo
  • Índice >1 sugiere la contribución de drogas en el accidente/ la disminución de capacidad para manejar
  • No se necesita un control de conductores no accidentados si se juzga la culpabilidad sin saber el estado del conductor en relación a las drogas y el alcohol
  • Limitaciones
    • Retrasos en la recopilación de muestras
    • Pocos casos de uso solamente de cannabis
an lisis de culpabilidad52
Análisis de Culpabilidad
  • Drummer TIAFT 2002
    • El 13% de los conductores fatalmente heridos en Australia tenía THC y/o THCCOOH
    • THC en el 70% de éstos, sangre media 10ng/mL
    • En 3.398 casos, si hay THC en la sangre, hay un 2,8 más de probabilidad de haber un accidente que en conductores libre de drogas; similar al BAC 0.10-0.15 g %
    • Si THC ≥ 5 ng/mL, el cociente de probabilidad es = 6.8
acci n experimental en el laboratorio
Acción Experimental en el Laboratorio
  • Ayuda a entender los efectos y a predecir la

disminución

de capacidades en

tareas complicadas

  • Provee la base para estudios simuladores; cursos de manejo abiertos y cerrados
  • Evidencia más temprana de un peligro de drogas potencial
  • Provee un mejor control de condiciones experimentales
cuestiones metodol gicas
Cuestiones Metodológicas
  • ¿Reconocer la validez de la tarea?
  • Incapacidad para dar dosis tan grandes como las autoadministradas
  • Capacidad para traducir en deficiencias de comportamiento complejo; dificultad de tareas
  • Número limitado de sujetos debido al costo
  • Los efectos del cannabis son más neurológicos y menos psicomotores después del etanol
  • ¿Es el examen estándar de DUID sensible a la disminución de capacidad para manejar después del cannabis?
acci n experimental en el laboratorio55
Acción Experimental en el Laboratorio
  • THC tiene efectos significativos en tareas cognitivas y psicomotoras asociadas con el manejo
  • Habilidad crítica para el manejo seguro de automóviles incluyendo medidas de coordinación, seguimiento y vigilancia, memoria, aprendizaje, atención, procesamiento de información, toma de decisiones y percepción seguida del uso del cannabis
simuladores de manejo y cursos de manejo cerrados y abiertos
Simuladores de Manejo y Cursos de Manejo Cerrados y Abiertos
  • Se parece a manejar, carece de

emergencias, distracciones y eventos inesperados

  • Inhabilidad para dar dosis autoadministradas
  • Cuanto más difícil es la tarea, mayor es la probabilidad de que el THC disminuya el desempeño
simuladores de manejo y cursos de manejo cerrados y abiertos57
Simuladores de Manejo y Cursos de Manejo Cerrados y Abiertos
  • El THC aumenta la desviación estándarde la posición

lateral y variabilidad del avance

  • Incremento del tiempo para tomar decisiones
  • Dificultad para el manejo monótono y prolongado
ad