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Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR - PowerPoint PPT Presentation


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L'étude TOWARD : T ocilizumab in c O mbination W ith traditional DM ARD therapy (tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD). Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR. Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy(tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD)


Tocilizumab un large programme de d veloppement dans la pr
Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR

Etude dose répétée

ascendante

Etude dose réponse

Monothérapie

CHARISMA – étude dose réponse

Monothérapie et association avec MTX

SAMURAÏ

DMARD’s IR

Lésions

52 semaines

AMBITION

MONOTHERAPIE

PR PRECOCE

OPTION

MTX IR

RADIATE

anti-TNF IR

SATORI

MTX IR

S&S

24 semaines

LITHE

MTX IR

JAPON

INTERNATIONAL (Hors Japon)

Phase II

Phase III

TOWARD

DMARD’s IR


Toward population de l tude
TOWARD : population de l’étude

  • Etude contrôlée, randomisée, en double aveugle

    • Tocilizumab plus traitement de fond (DMARD) versus placebo + DMARD

  • Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère avec une réponse inadéquate à au moins un DMARD

    • Les patients pouvaient avoir été traités auparavant par des anti-TNF à la condition de ne pas avoir eu d’échec primaire ou secondaire à ce traitement


Toward objectifs de l tude
TOWARD : objectifs de l'étude

  • Evaluer l'efficacité et la tolérance du tocilizumab versus placebo, en association au traitement en cours stable, sur la réduction des signes et symptômes de la PR

  • Critère principal d'évaluation : réponse ACR20 à la semaine 24

  • Critères secondaires d'évaluation :

    • Réponses ACR50 et ACR70

    • Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR

    • Autres (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36)

  • Tolérance :

    • Evénements indésirables

    • Evaluations biologiques


Toward sch ma de l tude 1
TOWARD : schéma de l'étude (1)

  • Tocilizumab ou placebo (6 perfusions) avec DMARD’s à dose stable

  • Au total, 1 220 patients randomisés

  • Les patients sortis prématurément de l'étude et les patients inclus dans une phase de traitement de secours (après la semaine 16) ont été classés comme non-répondeurs pour les analyses selon les critères de réponse ACR et EULAR


Toward sch ma de l tude 2
TOWARD : schéma de l'étude (2)

Sélection

Randomisation

Période de traitement

Critère principal de jugement

Perfusions

TCZ 8 mg/kg

+ DMARD

Placebo

+ DMARD

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Semaine

Traitement de secours

Critère principal de jugement : réponse ACR20 à la semaine 24


Toward principaux crit res d inclusion
TOWARD : principaux critères d'inclusion

  • Patients ayant reçu  1 DMARD parmi les suivants : méthotrexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sels d'or par voie parentérale, sulfasalazine, azathioprine, léflunomide, à une dose pré-inclusion stable depuis au moins 8 semaines avant l’inclusion

  • Tous les autres traitements de la PR stables

  • Nombre d'articulations gonflées (NAG)  6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD)  8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale

  • Elévation des marqueurs de la phase aiguë :

    • Protéine C réactive (CRP)  1,0 mg/dl ou

    • Vitesse de sédimentation (VS)  28 mm/h


Toward pr sentation des populations d analyse
TOWARD : présentation des populations d'analyse

*Deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD ont reçu le TCZ + DMARD †Trois patients randomisés dans le groupe TCZ + DMARD ont reçu le placebo + ARMM


Toward donn es d mographiques initiales et traitements ant rieurs de la pr population itt
TOWARD : données démographiques initiales et traitements antérieurs de la PR (population ITT)




Toward flux des patients

1 220 patients inclus (population ITT)

415 randomisés sous placebo + DMARD

805 randomisés sousTCZ 8 mg/kg + DMARD

2 n'ont reçu aucun médicament de l'étude

1 n'a reçu aucun médicament de l'étude

43 sortis

53 sortis

45 sous traitement de secours

TOWARD : flux des patients

19 sous traitement de secours

370 (89 %) ont terminé l'étude

751 (93 %) ont terminé l'étude


Toward am lioration significative des scores acr avec le tocilizumab population itt
TOWARD : amélioration significative des scores ACR avec le tocilizumab (population ITT)

TCZ 8 mg/kg + DMARD

Placebo + DMARD

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

70

60,8 %

60

50

37,6 %

40

Patients (%)

30

24,5 %

20,5 %

20

9,0 %

10

2,9 %

0

ACR20

ACR50

ACR70


Toward r ponse acr20 rapide et prolong e avec le tocilizumab population itt
TOWARD : réponse ACR20 rapide et prolongée avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

70

60

50

40

Patients (%)

30

20

4

8

24

0

12

16

20

10

0

Temps (semaines)


Toward am lioration rapide et prolong e du das28 avec le tocilizumab population itt
TOWARD : amélioration rapide et prolongée du DAS28 avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

7

6

DAS28 moyen

5

4

24

0

4

8

12

16

20

3

Temps (semaines)


Toward am lioration significative du das28 24 semaines avec le tocilizumab population itt
TOWARD : amélioration significative du DAS28 à 24 semaines avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

0.0

–0,5

–1,0

–1,11

–1,5

Variation moyenne du DAS28

–2,0

–2,5

–3,0

–3,14

–3,5

p < 0,0001


Toward augmentation significative de la r mission das28 24 semaines population itt
TOWARD : augmentation significative de la rémission DAS28 à 24 semaines (population ITT)

p < 0,0001

35

30,2 %

30

25

20

Patients (%)

15

10

5

3,4 %

0

Placebo

+ DMARD

TCZ 8 mg/kg

+ DMARD


TOWARD : à 24 semaines (population ITT)réponse clinique significative selon les critères de réponse EULAR à 24 semaines (population ITT)

TCZ 8 mg/kg + DMARD

Placebo + DMARD

p < 0,0001

90

80 %

80

70

60

50

Patients (%)

38 %

40

30

20

10

0

Pas deréponse

Réponsebonne/modérée


TOWARD : amélioration rapide de l'activité de la maladie selon les critères de réponse EULAR (population ITT)

  • ~2/3 patients ont obtenu une réponse bonne/modérée dès la 2ème semaine de traitement par tocilizumab

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

90

80

70

60

50

Patients (%)

40

30

20

10

0

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)


TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations gonflées avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

25

20

NAG moyen (sur 66 articulations)

15

10

5

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)


TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations douloureuses avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

35

30

25

20

NAD moyen (sur 68 articulations)

15

10

5

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)


Toward le tocilizumab induit une normalisation rapide du taux de crp population itt
TOWARD : le tocilizumab induit une normalisation rapide du taux de CRP (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

3,0

2,5

2,0

Taux moyen de CRP (mg/dl)

1,5

1,0

0,5

0,0

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)


Toward le tocilizumab peut supprimer l an mie chronique population itt
TOWARD : le tocilizumab peut supprimer l'anémie chronique (population ITT)

  • Le traitement par le tocilizumab régule à la baisse la production hépatique d'hepcidine, conduisant à une amélioration hautement significative du taux d'hémoglobine

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

16

16

15

15

Taux initial < 13 x103 mg/dl*

14

14

Hémoglobine (x 103 mg/dl)

13

13

Taux initial  13 x 103 mg/dl*

12

12

11

11

0

4

8

12

16

20

24

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)

Temps (semaines)

* Taux seuil d'hémoglobine correspondant à laLIN utilisé pour l'analyse


Toward am lioration significative de la fatigue avec le tocilizumab population itt
TOWARD : amélioration significative de la fatigue avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

9

8

7

6

DMCI = 4,0

Variation du score FACIT-Fatigue

5

4

3

2

1

0

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)

DMCI = différence minimale cliniquement importante


Toward am lioration rapide et prolong e du score haq avec le tocilizumab population itt
TOWARD : amélioration rapide et prolongée du score HAQ avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

0

4

8

12

16

20

24

0

–0,1

–0,2

DMCI = –0,22

–0,3

Variation moyenne du score HAQ

–0,4

–0,5

–0,6

DMCI = différence minimale cliniquement importante


TOWARD : améliorations cohérentes de tous les domaines de l’échelle SF-36 avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

14

12

10

8

Variation à la semaine 24 par rapport à l’inclusion

DMCI = 2,5–5,0

6

4

2

0

PF

PR

BP

GH

V

SF

ER

MH

PCS

MCS

DMCI = différence minimale cliniquement importante


Toward b n fice clinique significatif avec le traitement par le tocilizumab
TOWARD : bénéfice clinique significatif avec le traitement par le tocilizumab

  • Réponses ACR20, ACR50 et ACR70 cliniquement significatives

  • Une proportion élevée de patients a obtenu une rémission DAS

    • L'analyse des critères de réponse EULAR a révélé des réponses cliniques significativement meilleures sous TCZ + DMARD versus DMARD

  • Le taux de CRP a rapidement été normalisé par le tocilizumab

  • L'amélioration du taux d'hémoglobine manifeste dès la semaine 2 s'est maintenue tout au long de l'étude

  • Des améliorations significatives des scores suivants ont également été observées :

    • Score FACIT-Fatigue

    • Score SF-36

    • Score HAQ



TOWARD : faible incidence d'événements indésirables graves (EIG) avec le tocilizumab (population de tolérance)


Toward infections graves population de tol rance
TOWARD : infections graves graves (EIG) avec le tocilizumab (population de tolérance)(population de tolérance)


Toward v nements ind sirables conduisant l arr t du traitement population de tol rance
TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)


Toward v nements ind sirables conduisant l arr t du traitement suite population de tol rance
TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement, suite (population de tolérance)


Profil lipidique anormal avant le d veloppement de la pr
Profil lipidique anormal avant le développement de la PR du traitement, suite (population de tolérance)

Les patients qui développent une PR ont des taux de cholestérol élevés avant l'apparition de la maladie1

Les taux de cholestérol sont diminués dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR2

La résolution de l'inflammation révèle donc la dyslipidémie sous-jacente

De ce fait, les taux de cholestérol sont systématiquement augmentés après traitement efficace par un agent anti-cytokinique3,4

1. Van Helm VP et coll. Ann Rheum Dis. 2007; 66:184-188 ;

2. KhovidhunkitW et coll. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196 ;

3. Allonore Y et coll. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148 ;4. Seriolo B et coll. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.


Toward la r solution de l inflammation r v le les taux lev s de lipides population de tol rance
TOWARD : la résolution de l'inflammation révèle les taux élevés de lipides (population de tolérance)

CT = cholestérol total


Toward index ath rog nes en grande partie inchang s avec le tocilizumab population de tol rance

Placebo + DMARD élevés de lipides (population de tolérance)

TCZ 8 mg/kg + DMARD

TOWARD : index athérogènes en grande partie inchangés avec le tocilizumab (population de tolérance)

CT/HDL

apoB/apoA

6

1,0

LSN = 5,0

0,9

5

0,8

oo

0,7

4

0,6

LSN = 0,5

3

0,5

Rapport athérogène moyen

Rapport athérogène moyen

0,4

2

0,3

0,2

1

0,1

0

0,0

0

4

8

12

16

20

24

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)

Temps (semaines)

LSN = limite supérieure de la normale


Toward augmentation modeste des index ath rog nes chez certains patients population de tol rance
TOWARD : augmentation modeste des index athérogènes chez certains patients (population de tolérance)

Aucun symptôme clinique n'a été associé aux modifications lipidiques

*n = 414 ; †n = 802


Toward l vation transitoire du taux d alat chez certains patients population de tol rance
TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance)

Placebo + DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

60

LSN = 55 U/l

50

40

30

Taux moyen d'ALAT (U/l)

20

20

0

0

0

0

0

0

4

4

8

8

12

12

16

16

20

20

24

Temps (semaines)

Aucun signe ou symptôme clinique d'atteinte hépatique n'a été associé aux élévations du taux d'ALAT


Toward l vation transitoire du taux d alat chez certains patients population de tol rance1
TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance)

La majorité des cas d'élévation du taux d'ALAT à> 3 x LSN ont été des cas isolés qui se sont normalisés lors de la poursuite du traitement


Toward r duction transitoire du nombre de neutrophiles population de tol rance

Placebo + DMARD certains patients (population de tolérance)

TCZ 8 mg/kg + DMARD

TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance)

8

LSN = 7,7 x 109/l

7

6

5

4

Nombre moyen de neutrophiles (109/l)

3

2

LIN = 1,8 x 109/l

1

0

0

4

8

12

16

20

24

Temps (semaines)

Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI

LSN = limite supérieure de la normale ; LIN = limite inférieure de la normale


Toward r duction transitoire du nombre de neutrophiles population de tol rance1
TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance)

Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI


Toward le traitement par le tocilizumab a t g n ralement bien tol r
TOWARD : le traitement par le tocilizumab a été généralement bien toléré

  • Faible incidence d'événements indésirables graves (6,7 %)

  • Faible taux de sorties de l'étude en raison d'événements indésirables (3,9 %)

  • Incidence d'infections graves et d'événements indésirables GI plus élevée avec 8 mg/kg de TCZ + DMARD qu'avec le placebo + DMARD

  • Les modifications lipidiques observées avec le tocilizumab sont cohérentes avec celles observées avec d'autres anti-cytokiniques dans la PR

    • Le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté < LSN pendant toute la période d'étude

    • La majorité des patients (~60 % dans les deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport CT/HDL

  • Elévation transitoire du taux d'ALAT – aucun cas d'hépatite clinique ou d'insuffisance hépatique

  • Neutropénie transitoire de bas grade – aucun symptôme clinique associé


TOWARD : le tocilizumab plus DMARD procure une diminution cliniquement importante de l'activité de la maladie

Les patients traités par le tocilizumab ont eu significativement plus de chance d’atteindre une réponse ≥ ACR50 ou une rémission DAS28

Amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative des critères subjectifs cotés par le patient

Apparition du bénéfice du traitement par le tocilizumab dès la 2ème semaine de traitement

Les améliorations observées indiquent que le tocilizumab est sûr et efficace en association avec un traitement par l'un des DMARD non biologiques couramment prescrits ou à la suite d'un tel traitement


Tocilizumab am lioration significative de la r ponse acr eular et das28 24 semaines
Tocilizumab : amélioration significative de la réponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semaines

ACR 20 (critère principal) : 60,8% TCZ 8 mg/kg + DMARDs versus 24,5% DMARDs (p<0,0001)

Patients traités par MTX : 75,8% groupe TCZ 8 mg/kg + DMARDs et 73,9% DMARDs

TOWARD

DMARD’s IR

POPULATION ITT

Réponse modérée

à bonne

Faible activité

de la maladie

Rémission

Patients (%)

TCZ 8 mg/kg + DMARDs (n=803)

DMARDs (n=413)

  • EULAR

  • DAS 28  3,2

  • DAS 28  2,6

* p < 0,0001 ; **p<0,05

Data on file, Roche


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