Malformations non kystiques de la fosse postérieure

Malformations non kystiques de la fosse postérieure C.Fallet-Bianco Paris Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010

Chapitre difficile de la pathologie prénatale du SNC++ • Développement du cervelet particulièrement prolongé: •  débute chez l’ embryon et se termine après la naissance • vulnérable  large spectre d’anomalies développementales • La majorité de ces lésions ont un pronostic sévère •  pronostic neurologique péjoratif •  signe d’appel d’une anomalie chromosomique •  ou d’une anomalie génique • Echographie et IRM : diagnostic prénatal

Rappel anatomique et embryologique

mésencéphale Tubercules quadrijumeaux protubérance bulbe Tronc cérébral • 3 étages, de haut en bas: •  mésencéphale(pédoncules • cérébraux) •  protubérance •  bulbe  moelle • contient shématiquement: •  noyaux des nerfs crâniens •  grandes voies longues • ascendantes et descendantes •  cerveau et moelle •  hémisphères et structures sous tentorielles (cervelet) •  moelle et cervelet •  importants centres relais des voies • visuelles et auditives: •  tubercules quadrijumeaux •  relais des voies cérébelleuses •  noyaux du pont •  olives bulbaires

Organe d’intégration  centre de l’équilibration vestibulaire  contrôle tonus de posture  coordination mouvement volontaire  fonctions cognitives++ • vermis et hémisphères cérébelleux • pédoncules cérébelleux supérieurs, • moyens et inférieurs •  reliés au tronc cérébral •  voies afférentes et efférentes • du cervelet Cervelet

rhombencéphale isthme myélencéphale Mes métencéphale mésencéphale Ébauche cervelet Mes pont bulbe Tronc cérébral et cervelet sont très liés anatomiquement et fonctionnellement en raison de leur origine embryologique • TC et cervelet: •  mésencéphale et rhombencéphale •  mésencéphale • rhombencéphale métencéphale  protubérance • myélencéphale bulbe • Cervelet: double origine •  mésencéphale et métencéphale •  1ère ébauche du cervelet: isthme, limite mésencéphale-métencéphale

tubercule cerebelleux   vermis hémisphère pont H.J ten Donkelaar 2003 3ème M 28-32 j 6-7 s 1ère ébauche : au niveau de l’isthme entre 28 et 32 j

Lèvre rhombique Grains externes Courant dorsal Courant ventral Noyaux du pont Olives bulbaires  Noyaux cérébelleux décalés dans le tronc cérébral Pont Nx pont Bulbe Olives bulbaires Développement du cervelet: 2 zones germinatives

Affectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébral • Origine embryologique commune • Relations anatomiques et fonctionnelles • Nombreuses, de différents types et de causes très diverses • Causes acquises environnementales et causes génétiques • Malformations unilatérales ou bilatérales • Affectant vermis seul ou vermis ethémisphères Malformations de la fosse postérieure • Intérêt de ces malformations: •  Identification récente de gènes +++

Malformations de la fosse postérieure Schématiquement, • Malformations unilatérales : causes acquises • Malformations vermiennes: ++  Gènes identifiés récemment  Impliquées dans retards mentaux, autisme • Malformations affectant vermis et hémisphères:  Hypoplasies globales: causes environnementales et causes génétiques, particulièrement anomalies chromosomiques  Hypoplasies ponto-cérébelleuses : gènes récents++

Anomalies du développement du vermis

FP FPL FP FPL 13 s 18 S FP = Fissure primaire FPL= Fissure Postéro-latérale 20 S 28 S Développement du vermis

Syndrome de Joubert (AR) (1/100 000) Marie Joubert (1969): chez 4 enfants d’une famille canadienne • Syndrome clinique associant • - Retard mental • - Ataxie • - Mouvements oculaires anormaux • - Troubles respiratoires: épisodes de tachypnée  Agénésie vermienne • Hérédité autosomique récessive

Malformation de la jonction mésencéphale - protubérance:  IRM coupe axiale « dent molaire » Considérée aujourd’hui comme pathognomonique du syndrome de Joubert Maria et al. (1997, 1999)

En outre, chez certains sujets • Dysmorphie faciale • Polydactylie • Kystes rénaux Critères cliniques du Syndrome de Joubert • Retard psychomoteur de gravité variable • Hypotonie dans la petite enfance • Troubles du rythme respiratoire • et/ou • Mouvements oculaires anormaux • « Dent molaire » sur coupe axiale en IRM

Vermis hypoplasique • Allongement des pédoncules • cérébelleux •  Aspect de « Dent molaire » • Dysgénésie vermienne avec • hypoplasie postérieure Données neuropathologiques

Hétérotopies Anomalies des noyaux et des voies longues dans le tronc cérébral +++ Anomalie de la VCS

Syndromes apparentés: « Spectre Joubert » Groupe d’affections • qui ont en commun un aspect en IRM de « dent molaire » • et comportent d’autres anomalies associées de façon diverse • affectant •  le cerveau : cervelet, agénésie du corps calleux •  l’œil : colobome, dysplasie rétinienne •  le rein : néphronophtisie •  le foie : fibrose •  les extrémités : polydactylie • Syndromes cérebello-oculo-rénaux, COACH syndrome • (Colobome,Oligophrénie, Ataxie, hypoplasie vermis Cérébelleux, • fibrose Hépatique)

Génétique Moléculaire du « Spectre Joubert » • Actuellement, 8 gènes et un locus sont identifiés • INPP5E, AHI1, NPHP1, CEP290, TMEM/MKS3, RPGRIP1L, • ARL13B, CC2D2A etun locus CORS2 sur le chr 11 • Ces gènes rendent compte d’≈ 50% des affections de ce spectre • Un même gène peut être associé à différents phénotypes, même • au sein d’une même famille++ • Plusieurs gènes peuvent s’exprimer par le même phénotype • Gène MKS3 (Meckel Syndrome)  phénotype du spectre Joubert

Affections du Spectre Joubert : « Ciliopathies » • Produit de ces gènes : dans les cils primaires et le centrosome •  Rôle dans la structure, la fonction et la stabilité de ces structures • Localisation ubiquitaire dans presque toutes les cellules •  Multiplicité des signes cliniques et variété des phénotypes++ •  « Overlap » des phénotypes avec ceux d’autres « ciliopathies » • tels les syndromes de Meckel ou de Bardet-Biedl

Rhombencéphalosynapsis • Malformation caractérisée par • une absence complète de vermis • une fusion des hémisphères • cérébelleux sur la ligne médiane • une fusion des noyaux dentelés

Mésencéphalosynapsis Fusion noyaux dentelés Hydrocéphalie • Cause inconnue • En majorité sporadiques • Rares cas familiaux • Associé à d’autres anomalies du tronc cérébral •  origine embryologique commune(isthme) •  Mésencéphalosynapsis (fusion TQJ) •  Sténose ou atrésie de l’aqueduc •  Hydrocéphalie+++(souvent signe d’appel!) • Parfois associé à des anomalies viscérales et/ou squelettiques

Hypoplasies/Atrophies Ponto-cérébelleuses congénitales (HPC)

Groupe d’affections génétiques caractérisées par • une hypoplasie ou atrophie du cervelet et du pont, •  à début prénatal •  affectant de façon prédominante, les hémisphères • cérébelleux et le pont •  respectant relativement le vermis et le lobe • flocullo-nodulaire • une transmission selon le mode autosomique récessif • un pronostic neurologique constamment sévère

Evolution du concept • Initialement , incluses dans les Atrophies Olivo-Ponto-Cérébelleuses • Puis identifiées comme des entités différentes • Première classification (Barth, 1993): 2 types d’HPC •  HPC de type 1, associée à une atteinte de la corne antérieure • de la moelle avec arthrogrypose •  HPC de type 2, avec microcéphalie, dystonie et mouvements • anormaux, dès la naissance, sans atteinte • de la moelle

Actuellement, 6 formes d’HPC sont décrites sur des critères cliniques et d’imagerie • HPC de type 3, proche du type 2, avec atrophie optique • HPC de type 4, forme sévère du type 2, avec une létalité précoce • HPC de type 5, avec une atteinte diffuse du SNC et une atteinte • prédominante du vermis • HPC de type 6, avec hypotonie, microcéphalie et atrophie • ponto-cérébelleuse progressives, épilepsie sévère, déficit des • complexes I, II, IV de la chaine respiratoire Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4 les autres types décrits dans des familles isolées

40 s, RCIU, microcéphalie, dysmorphie faciale • hypotonie axiale, arthrogrypose distale • DC à J 24 • ATCD: 1 garçon DCD même tableau • microcéphalie • gyri atrophiques • cervelet atrophique • « en galette » Control HPC de type 1

témoin témoin • Atrophie sévère des hémisphères cérébelleux • épargnant relativement le vermis • Atrophie du pont / témoin • Atrophie des cornes • antérieures de la moelle témoin

Atrophie des noyaux gris témoin Cervelet et pont hypoplasiques • nouveau né à terme, • dès la naissance, mouvements anormaux • tableau neurologique sévère , DC à J5 HPC de type 2

témoin • Hypoplasie cérébelleuse épargnant relativement • le vermis et le lobe flocullo-nodulaire • Hypoplasie du pont (plat) témoin

Récemment, identification de mutations • Dans plusieurs familles atteintes d’HPC de type 2 et 4 (2007) •  Gène TSEN (tRNA splicing endonucléase) • - 4 sous-unités • - mutations dans 3 sous-unités • TSEN 54, TSEN 34, TSEN2 • Localisation en 7q11.21 dans 1 famille d’HPC de type 3 • RARS2 (6q16.1) dans l’HPC de type 6 (2009) • Dans une famille HPC de type 1 (2009), VRK1 (14)

Microcéphalie et hypoplasie pontocérébelleuse Liée à l’X Mutations du gène CASK

Control Nature Genet 2008 • Sujets de sexe féminin++ • Sujets de sexe masculin: forme sévère, létalité précoce • Microcéphalie congénitale avec hypoplasie cérébelleuse • disproportionnée/ microcéphalie • Retard mental, épilepsie sévères++

Anomalie de la cytoarchitectonie • corticale • Hypoplasie sévère du tronc cérébral • Lobules cérébelleux rudimentaires Mutations du gène CASK

Malformations non kystiques de la fosse postérieure