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Gliome. Molekulare und biochemische Ursachen neuraler Krankheiten II Florian Hauchwitz. Gliederung. Die Extrazelluläre Matrix (EZM) Kollagen Fibronectin Proteoglykane & Glucosaminoglykane (GAG) Angiogenese Zellmigration Allgemein & im Gehirn Was sind Gliome? Invasion des Gehirns

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Presentation Transcript
Gliome

Gliome

Molekulare und biochemische Ursachen neuraler Krankheiten II

Florian Hauchwitz


Gliederung
Gliederung

  • Die Extrazelluläre Matrix (EZM)

    • Kollagen

    • Fibronectin

    • Proteoglykane & Glucosaminoglykane (GAG)

  • Angiogenese

  • Zellmigration

    • Allgemein & im Gehirn

  • Was sind Gliome?

  • Invasion des Gehirns

  • Therapie

  • Zusammenfassung


Extrazellul re matrix
Extrazelluläre Matrix

  • EZM wichtig für mechanische Funktion

    • z.B. in Knochen und Sehnen, dort ist viel EZM

  • Im Muskel oder der Epidermis eher wenig EZM

    • dort trägt das Cytoskelett die mechanische Last

  • Im Bindegewebe ist viel EZM und hat versch. Eigenschaften:

    • zäh u. beweglich: in Sehnen und Dermis der Haut

    • hart u. dicht: in Knochen

    • federnd u. stoßdämpfend: im Knorpel

    • weich u. durchscheinend: im Auge

  • EZM ist größter Bestandteil, Zellen sind überall verstreut


Extrazellul re matrix1
Extrazelluläre Matrix

  • Kollagen (Fasterprotein) sorgt für Zugfestigkeit

    • lange, steife, dreisträngige helikale Struktur

    • drei Polypeptidketten bilden Superhelix

    • Fibrillen und Fasern als übergeordnete Strukturen

Alberts et al., „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005


Extrazellul re matrix2
Extrazelluläre Matrix

  • Kollagen:

    • innerhalb der Helices keine H-Brücken

    • Stabilität durch sterische Abstoßungen

    • jeder 3. Rest muss Glycin sein

Stryer, Berg, Tymoczko, „Biochemie“, 6. Auflage 2007

Stryer, Berg, Tymoczko, „Biochemie“, 6. Auflage 2007


Extrazellul re matrix3
Extrazelluläre Matrix

  • Vorzeitige Aggregation in der Zelle wäre fatal

  • Abhilfe: Sequenzen an den Ende der Peptidkette, die das verhindern

  • Kollagenase schneidet diese Enden außerhalb der Zelle ab

  • Matrixproteasen dienen zum Auf- und Abbau

    • spielen auch eine Rolle bei einigen Krankheiten (u.a. Krebs)

Prokollagen


Extrazellul re matrix4
Extrazelluläre Matrix

  • Wie wird das Kollagen mit der Zelle verbunden?

  • Rezeptorprotein Integrin (Heterodimer mit α- und β-Untereinheit)

Alberts et al., „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005


Extrazellul re matrix5
Extrazelluläre Matrix

  • Proteoglykane als Füllmaterial

    • widerstehen Druckkräften

    • mit Glykosaminoglykanen (GAG) verbunden

    • GAGs bestehen aus Disaccharideinheiten

    • mindetens ein C-Atom hat eine negative Ladung

Stryer, Berg, Tymoczko, „Biochemie“, 6. Auflage 2007


Extrazellul re matrix6
Extrazelluläre Matrix

  • Viele GAG-Ketten binden an einem zentralen Protein (meist Hyaluronsäure)

  • Makromolekül entsteht

  • Molekulargewicht: mehrere Millionen Dalton

Alberts et al., „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005


Angiogenese
Angiogenese

  • Ausbildung von Kapillaren durch Sprossung

  • Zellen werden durch Fibroblast Growth Factor (FGF) oder Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) aktiviert

  • Komplexer Prozess:

    • Bindegewebe wird lysiert

    • Zellausläufer migrieren in das Gewebe

    • Kapillaren entstehen aus Endothelzellen durch Proliferation und Migration

    • bestimmte Gene steuern Umwandlung zu Arteriole, Arterie, Venole oder Vene



Zellmigration
Zellmigration

Alberts et al., „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005


Zellmigration1
Zellmigration

  • Im Gehirn 2 Arten der Migration:

    • Tangential:

      • parallel zu Hirnventrikeln

      • Neurone wandern so zu ihrem Bestimmungsort

      • mit sich selbst oder Axonen verbunden, formen Ketten

    • Radial:

      • Wanderung entlang von Gliazellen

http://www.youtube.com/watch?v=4TwluFDtvvY

http://www.youtube.com/watch?v=ZRF-gKZHINk


Gliome1
Gliome

Was sind denn eigentlich Gliome?

  • Hirntumore des Zentralnervensystems (ZNS)

  • Unterschiedliche Differenzierung:

    • Oligodendrogliom

    • Ependymom

    • (malignes) Glioblastom

    • (malignes) Retinoblastom

    • Astrozytom

  • weitere Einteilung nach WHO-Klassifikation (Grade I-IV)

  • 1863 erstmals von Rudolf Virchow erwähnt


Gliome2
Gliome

Genereller Prozess der Invasion (3-stufig):

  • Gliome binden an die EZM

  • Sekretierte Proteasen lösen die EZM stellenweise auf(Cystein- & Serinprotease, Matrix-Metalloproteinase (MMP))

  • Aktive Bewegung der Tumorzellen in den freien Raum (450 – 2700 µm)

  • Integrine der β1-Familie sind notwendig für das Eindringen

    • Invasion kann durch β1-Inhibitor gestoppt werden

  • normales, erwachsenes Gehirn: Hyaluronsäure, Heparin und Chondroitinsulfat

    • dies sind keine Liganden für β1-Integrine

    • maligne Gliome produzieren u.a. Vitronectin, Tenascin

Bindestellen für β1-Integrine


Gliome3
Gliome

  • Gliome können ihre eigenen EZM-Komponenten herstellen, wenn das nötig ist

  • Gliome brauchen auch O2 und Nährstoffe

    • Neu gebildete Blutgefäße dienen auch der Proliferation, Invasion und Migration

    • Bewegung entlang der Kapillarenmembran (insbesondere Astrozytome)

    • Endothelzellen sekretieren auch MMPs, das machen sich die Tumorzellen zu nutzen


Therapie
Therapie

Kaum möglich, da die Tumore durch einzelne Zellmigrationen schlecht zu entfernen sind

Überlebenszeit: 9 – 12 Monate (WHO-Grad III-IV)

Chemotherapie wenig erfolgreich

Möglichkeiten: Anti-Intgerine, Protease-Inhibitoren, Anti-angiogenetische Mittel


Zusammenfassung
Zusammenfassung

  • Multidimensionaler Prozess

  • Tumorzellmigration hängt stark von der EZM-Struktur ab

  • Bindungen an die EZM sind sehr spezifisch

  • Tumorzellen können selber EZM-Proteine synthetisieren

  • Migration entlang von bestimmten „Routen“ (tangential als auch radial)

  • Angiogenese ist dem Tumorwachstum sehr hilfreich


Quellen
Quellen

Alberts et al. „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage, 2005

Stryer, Berg, Tymoczko „Biochemie“, 6. Auflage, 2007

Giese et al. „Migration of Human Glioma Cells on Myelin“ in: Neurosurgery, 1996, Nr. 38, S. 755-762

Paulus et al. „Diffuse Brain Invasion of Glioma Cells requires β1 Integrins“ in: Laboratory Investigation, 1996, Nr. 75, S. 819-824

Goldbrunner, Bernstein, Tonn „ECM-mediated Glioma Cell Invasion“ in: Microscopy Research and Technique, 1998, Nr. 43, S. 250-257

Sobeih, Corfas „Extracellular factors that regulate neuronal migration in the central nervous system“ in: Int. J. Devl. Neuroscience, 2002, Nr. 20, S. 349-357

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

http://www.wikipedia.de

http://www.youtube.com


Danke
Danke!

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!


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