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désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008. Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMH Dr Floriane Seydtaghia SMIG HUG. 10 juin 2008. 2001. 2003. 2005. 2007. 2008. ADA RCH ?. CER Crohn. IFX Crohn induction.

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désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008

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Presentation Transcript


désirables et indésirables :les effets de l'infliximabgastroentérologie HUG 1999 - 2008

Dr Philippe de Saussure

gastroentérologie et hépatologie FMHDr Floriane SeydtaghiaSMIG HUG

10 juin 2008


2001

2003

2005

2007

2008

ADARCH ?

CERCrohn

IFXCrohninduction

IFXCrohn entretien

IFXRCHinduction +entretien

ADACrohninduction +entretien

accréditations : anti-TNF pour MICI

MICImal. infl. chroniques intest.RCHrecto-colite hémorragique

IFXinfliximab (Rémicade)ADAadalimumab (Humira)CERcertolizumab pegol (Cimzia)


Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641


biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08)


IFX, nouvelles récentes"Top-Down" enfin publiée


Etude "Top-Down"

Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans(n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt)

"à l'ancienne"stéroïdes (prednisone ou budésonide)AZA dès la 2e cure de stéroïdes IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs

"top-down" IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande) stéroïdes si IFX-résistance

Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660


Etude "Top-Down"

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660


Etude "Top-Down"

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660


Etude "Top-Down"

sous stéroïdes

sous immunosuppresseurs

sous IFX

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660


infliximab (Rémicade = IFX)gastroentérologie HUG1999-2008


usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn

  • Indications- maladie luminale et / ou anopérinéale- échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur

  • Administration- perfusions iv lente (2h)

  • Posologie : 5 mg/kg- induction : semaines 0, 2, 6- entretien : toutes les 8 semaines

  • Précautions avant :- Rx thorax / TB-spot, Ag HBs.

  • Contre-indications : sténose, abcès, infection active; insuffisance cardiaque, maladie auto-immune.


Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)


infliximab pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

n = 60, âge moyen 37 ans (17 - 80), 57% femmes.

Crohnn = 46

RCHn = 10

Coliteindéterminéen = 4

Lésions ano-périnéalesn = 21


IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

MODALITES

"on demand"n=15 (2003-)"scheduled"n=45 (2004+)

Durée : médiane6 moismoyenne15 moismax5 ans 8 mois

Nombre d'injectionsmoyenne 7,6max41


Mme Z., 52 ans

04.2006

05.2007

Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève)


IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

EFFICACITE, I

- Réponse clinique : 73% (43/59)[c.g.s.]

- Traitement CHRONIQUE* :commencén=32puis arrêtén=15

pourquoi arrêt ?effets II°n=6retraits libresn=3échappementn=2perdus de vuen=2opérationn=1inconnu n=1

délai arrêt ?médiane 6 mois (0-44)

*presuppose une réponse clinique


IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

EFFICACITE, II

Problème des échappements au traitement :

Sur n=32 patients avec traitement chronique :

n=11échappements partiels (médiane 11 mois, 2 - 31)

n=3échappements complets


Clark, GE 2007; 133: 312


IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables associés

n = 28 effets indésirables chez 22 patients


D'Haens, Gut 2007; 56: 725


IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables

n = 28 effets indésirables chez 22 patients

ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients

n=3maladie sérique

n=2cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite)

n=2sténoses (opérées)

n=2réactions aiguës (hypoTAH; anxiété)

n=1auto-immunité


IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I


IFX: effets secondaires II

20*-32% d’effets secondaires

8,6*-10**% d’effets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès

  • Réactions aiguës3,8*-8,8%

  • Maladie sérique2-3,8*%

  • Infections9,6*-18%

    • Infections opportunistes

    • Réactivation TBC

  • Cancers

    • Tumeurs solides1,4*-6%

    • Lymphomes0,4*-1,4%

      • Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T***

*Colombel et al. GE 2004;126:19-31 **Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-1549

***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

F. Seydtaghia


IFX: effets secondaires III

  • Maladies autoimmunes0,6*%

  • Vasculite

  • Maladie démyélinisante0,2*%

  • Insuffisance cardiaque0,2*%

  • Pancytopénie, neutropénie

*Colombel et al. GE 2004;126:19-31

F. Seydtaghia


cas cliniques


IFX et MICI : indications particulières

  • Mme BAR***Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++ IFX en ttt "pré-symptomatique"évolution : amélioration +++ ulcères iléaux

  • Mme DI P***RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZAIFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémissiondécision d'arrêt

     (IFX "Brücke-Arzneimittel") évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa


M. ALV***, 1963

  • 02.2005ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique

  • 12.2005RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique)oesophagite peptique biops. non-spécifiqueulcères palais-amygdales : sur RGO ?

  • 08.2006ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité,virus, syphillis, TBC... tout nég)

  • 09.2006diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux.Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique.Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc.

  • 11.2006HUG gastro :iléo-colite minime non spécifiqueulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace.

  • 03.2007ulcères pharyngés ... Crohn ? IFXessayé, inefficace. Stop après 2 mois.


M. ALV***, 1963

  • 08.2007Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée.Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade

  • 09.2007 - 03.2008 :résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP

  • 05.2008décès

  • Interprétation ?1) Lymphome dès le début ?2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ?


anti-TNF : préoccupations actuelles


Anti-TNF et infections - tumeurs

  • TumeursOR = 3.3NNH = 154 (6-12 mois)- lymphomes- lymphomes T hépatospléniques- CA baso- et spinocellulaires- …

  • Infections sévèresOR = 2NNH = 59 (3-12 mois)notamment- TBC- réactivation HBV- papillomatose vulvaire

Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275


Anti-TNF et auto-immunité

  •  taux des ANA préexistants++

  • ANA de novo+

  • Anti-dsDNA(+)

  • Suspicions lupus cutanés++

  • Vasculites leucoclasiques+

  • SLE franc(+)

Anti-TNF : prudence chez les patients avec  2 critères ACR de SLE

(série) Arthritis Res Ther 2005; 7: R545


Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade

  • M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal

  • Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem.

  • 100 kg

  • En 31/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg = 155 ampoules à Fr. 1114,60= Fr. 172'763.-Coût annuel actuel : Fr. 48'300.-

Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem.Fr. 7'250.- par 20 kg


Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ?

  • Les IS : - "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit"(Rutgeerts 1999)*- sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX** - ***tendent à accroître le taux sanguin d'IFX …

    MAIS…

*Rutgeerts, GE '99; 117: 761** Baert, NEJM '03; 348: 601 - Farrell/Michetti GE'03; 124: 917 - Hanauer, CGH '04; 2: 542***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 - (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497


Continuer les immuno-suppresseurs ?

… l'ennemi serait surtout le traitement épisodique :

Analyse prolongation ACCENT-1

Hanauer; CGH '04; 2: 542


continuer les immuno-suppresseurs ?2 études récentes suggèrent que non[abstracts]

  • *Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II)n ~1400 pat.-> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance

  • **ERC(n = 2x40, IMID trial)Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois,suivis 2 ans. Pas de différence pour :- échappements partiels(~55%)- arrêt (intol.(ineff.)(~25%)- ulcères persistants(~ 35%)

MICI : pas nécessaire de continuer les ISlors d'un traitement d'entretien régulier IFX

*Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734


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