I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA
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I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia

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I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA

NELLA RICERCA DERMATOLOGICA

Pietro Santoianni

Università di Napoli Federico II

Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia

Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale


*aspetti penetrazione cutanea

di principi attivi/farmaci

*possibilità di incrementarla


Ricerca dermatologica

Strategie innovative

e sperimentazione di

nuovi metodi di veicolazione


Terapia

Topica

Intradermica

Transdermica


studi

ricerca

farmaceutica

dermocosmetica

di bioingegneria

evidenza sperimentale e clinica


Standards in topical bioavailability,

bioequivalence, and therapeutic equivalence,

are several years

behind those standards that exist in other therapies”

Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002


studi sperimentali e clinici

  • “interpreti” della utilizzazione

  • e valutazione degli effetti terapeutici


Funzione della barriera

costituita dallo strato corneo


maggiore fattore limitante del processo

di diffusione e penetrazione

Lampe MA, et al. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. J Lipid Res 24: 120-130, 1983


quasi impenetrabilità attraverso i corneociti

(via transcellulare)

(ceramidi, colesterolo,

acidi grassi liberi 1:1:1)

idrofobicità estrema

della matrice lipidica intercellulare

(Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.)


la maggior parte dei principi attivi

attraversa

vie intercellulari

Roberts MS, Cross SE. Skin transport p 89-195 in: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York 2002


Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9


Menon CK,Elias PM. corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46


Sostanze che penetrano facilmente: corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

- acido lipoico

- acetil cisteina

- acetil carnosina

- vitamina E acetato

- etc.


La capacit antiossidante naturale della cute
la capacità antiossidante naturale corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9della cute

Topiciantiossidanti

possono integrare e potenziare

es: applicazione alfa tocoferolo : aumento di SOD, ascorbato, GSH


La corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9biodisponibilità cutanea

della maggior parte delle formulazioni dermatologiche commercializzate

è bassa

frazione 1-5% passa dal veicolo

nello strato corneo

Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002


Modulazione della permeazione cutanea corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

Metodidi incremento

chimici – biochimici - di ordine fisico


  • principi attivi corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

  • su

  • cellule basali

  • melanociti

  • follicolo pilifero

  • etc

Condizioni nelle quali la barriera è integra


Veicoli corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.)

delle preparazioni

condizionano biodisponibillità

ed efficacia

delle formulazioni


Eccipienti corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

(es.acidi grassi, propilenglicole,

DMSO, etanolo, acqua, etc.)

dei veicoli

condizionano aspetti

di estrema importanza


eccipienti corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

condizionano

- alterazione struttura della barriera

- aumentocoeff. partizione veicolo/strato corneo

- diffusione attraverso la barriera

Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles on stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York 1998


veicoli corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9 ed eccipienti

condizionano la efficacia

del principio attivo

nelle formulazioni

creme, gel, soluzioni,etc

possono ottenere potenza = unguenti

Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003


Franz TG etal. corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8


Non vi è efficace terapia con topici corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9formulati secondo empirismo

e con componenti dei veicoli

privi di razionale


Enhancers corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59


ENHANCERS corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

enhancers chimici classici

  • incrementano la diffusibilitàdella sostanza

b ) aumentano la solubilità nel veicolo

c) migliorano il coefficiente di partizione

veicolo/strato corneo

(Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri)

- effetto irritante


ENHANCERS corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

enhancers

  • alterazione struttura barriera

  • interferenza con lipidi intercellulari

  • - biosintesi

  • - secrezione e organizzazionedei lipidi

  • (es. brefeldina A, monetina ,etc)

Sunita Patil, Parminder Singh, Christiane Szolar-Platzer, Howard Maibach * Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery


ENHANCERS corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

difficile recupero metabolico

e riparazionedella barriera

inibendo

sequenze metaboliche

enzimi della sintesi

dei ceramidi o degli acidi grassi

( es. lovastatina)

Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9


ENHANCERS corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

  • alterazione del

    rapporto molare critico

    lipidi intercellulari

    ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1

  • delezione o eccesso

  • di uno dei 3 lipidi


  • Questi metodi corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

  • inducono discontinuità

  • nel sistema lamellare a doppio strato

  • ritardano la riparazione

  • della barriera alterata


Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9


Lee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium important regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. 1992;89:530


Sistemi fisici drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

di incremento della veicolazione

metodi strumentali


Ionoforesi - iontoforesi drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

metodi fisici

elettricamente assistiti


  • Ionoforesi drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

  • sostanze ionizzabili scarsa efficienza

  • minimo assorbimento

  • Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactionsin Dermatology,vol 1. Mosby, 2003


in Dermatologia è largamente adoperata drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9 nella grave iperidrosi


Iontoforesi drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

campi elettrici bipolari

trasporto

interstiziale

pori acquosi

Gangarosa LP et al.Transdermal iontophoresis is a process that enhances skin permeation of ionized species by using an electric field as a driving force


Menon CK,Elias PM. drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46


IONTOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

- trasporto di sostanze ionizzabili

incluse macromolecole

polari

Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. J Contr Rel. 1996;41:33-48


IONTOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

importanza nella molecola della sostanza:

grandezza

struttura

sequenza chimica

( oligonucleotidi)*

*R.M. Brand, et al.Effects of size and sequence on the iontophoretic delivery of oligonucleotides

Laneri S, et al. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Pharm Res 1999; 16: 1818-24


IONTOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

meccanismi:

“ionoforesi”

“elettrosmosi”

Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12: 1623-7.


IONTOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

efficienza : livelli superficiali cutanei

lidocaina,epinefrina, metilprednisolone, desametazone, antivirali

Volpato NM; Nicoli S, Laureri C et al. In vitro acyclovir distribution in human skin layers after transdermal iontophoresis. J Control Realase 1998; 2: 50: 291-296.


Iontoforesi con idrogel drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

gel cooperazione

migrazione

nel campo elettrico

Fang JY, Kuo CT, Fang CL, et al. Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate evaluated by in vivo microdialysis and histologic study. Drug Development Research vol. 46, issue 2, 1999, 87-95.

Banga A.K. and Chien Y.W., Hydrogel-based iontotherapeutic delivery devices for transdermal delivery of peptide/protein drugs, Pharm. Res.1993, 10 (5), 697-702.


Iontoforesi drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

con idrogel Idroelettroforesi*

- agente attivo ionizzato o non

- da 0,5 fino a circa 10cm

(patologie muscoloscheletriche)

*Misefari M, D’Africa, Sartori M, Morabito F - Transdermal transport by hydroelectrophoresis: a novel method for delivering molecules.


Elettroporazione drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

campo elettrico reversibile impulsi brevi e di alto voltaggio


“Pori” drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9subcellularitransitoriindotti nelle cellule dalla elettroporazione

Potts RO. Transdermal peptide delivery using electroporation. In: Proceedings of the Thrid TDS Technology Symposium: polymers and peptides in transdermal delivery. 47-67, 1993


ELETTROPORAZIONE drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

permeabilizza lo strato corneo di cute umana*

dovranno essere integrati gli studi in vitro con studi in vivo e clinici

*Prausnitz MR et al. Electroporation to enhance transdermal drug delivery.

Proc Natl Acad Sci. 1993;90:10504-8

Banga AK. Iontophoresis and electroporation. Int J Pharmacol 1999;179:1-19

A. Sharma,et al. Transdermal drug delivery using electroporation.: Factors influencing skin reversibility in electroporative delivery of terazosin hydrochloride in hairless rats


Sonoforesi drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9(o fonoforesi)

utilizza ultrasuoni

Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.

Ingrid ZhangHua Tang et al.Theoretical description of transdermal transport of hydrophilic permeants: Application to low-frequency sonophoresis.

futuro sviluppo in campo dermatologico


SONOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

  • produce modificazioni nella struttura del corneo

    Ka-yun Ng, Yang Liu.Therapeutic ultrasound: Its application in drug delivery j Pharm Sci. 2003 Jun;92(6):1125-37.

    Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal Research reviews. Vol. 22, issue 2, 2002; 204-223


SONOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

frequenze US

1- 4 MHz efficaci

10-20 MHz

Bommannan D et al.Sonophoresis.The use of high frrequency ultrasound to enhance

transdermal drug delivery. Pharm Res 1992;9:559-64

MerinoG et al . Frequency and thermal effects on the enhancement of

transdermal transport by sonophoresis. Pharm Res. 2002;19(8):1160-9.


SONOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

  • utilizzabili in Dermatologia

a bassa frequenza tra i 20 e i 25 KHz

Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.

Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).

In corso di pubbl.


SONOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

Alopecia areataResults of patients treated with

Methylprednisolone

86 %

86 %

Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.

Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.


SONOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

Alopecia areataResults of patients treated with cyclosporine

86 %

67 %

Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.

Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).

In corso di pubbl.


SONOFORESI drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9Emulsione depigmentante e US a bassa frequenzaMELASMA: 75% depigmentazione totale 25% solo parziale

LENTIGO SOLARI: 43% remissione 57% regressione parziale


Combinazione di drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

Iontoforesi e US

  • Iontoforesi e US con elettroporazione

  • per macromolecole nuovi percorsi

Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.

Le L, Kost J, Mitragotri S. Combined effect of low-frequency ultrasound and iontophoresis: applications for transdermal heparin delivery. Pharm Res 2000; 17: 1151-54


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