Farmakoterapie u IBD pacientek

1. Farmakoterapie u IBD pacientek Tomáš Douda II. interní gastroenterologická klinika Fakultní nemocnice Lékařská fakulta UK v Hradci Králové Svatováclavská konference IBD 2013 8. ročník pacientské konference 28. 9. 2013

2. Incidence IBD Incidence a prevalence IBD vzrůstá 2.5–3 milionů lidí v (4.6–5.6 bnEuro/rok) Incidence CD 0.5 -10.6 případů/100.000 osobo-roků , UC 0.9 -24.3 případů/100.000 osobo-roků Severo-západní /jihovýchodní gradient Postižení zejména mladých lidí v reproduktivním věku Burisch, Burdenof IBD in Europe – EpiCom, JCC 2013

3. Reprodukce u IBD • Plodnost • Vliv aktivity onemocnění • Vliv léčby • Vliv břišních operačních výkonů • Těhotenství a porod • Vliv těhotenství na aktivitu onemocnění • Způsob porodu a výsledky • Riziko relapsu po porodu

4. Reprodukce u IBD • Vliv na dítě • Riziko vzniku IBD • Výsledky těhotenství a nepříznivé vlivy na potomky • Vliv léčby v průběhu těhotenství na zdraví a vývoj potomků včetně vakcinace • Vedení léčby v průběhu těhotenství • Vliv aktivity onemocnění • Léčba a vrozené vady • Nutriční nedostatky • Chirurgická léčba v průběhu těhotenství

5. Reprodukce u IBD • Speciální situace • Vliv IBD na sexualitu • Orální antikoncepce u IBD • Riziko žilního tromboembolismu v těhotenství • Screening rakoviny děložního čípku • Endoskopie v průběhu těhotenství

6. Vliv IBD na plodnost Mahadevan Inflamm Bowel Dis 2005 • CD: normální, snížená u aktivního onemocnění • UC: normální, snížená u IPAA • Muži: • Sulfasalazin: reverzibilní abnormality spermatogramu, infertilita až u 60% • Úprava za 2 měsíce • Sulfapyridin - převedení na mesalazin • Azathioprin: plodnost normální, teratogenní potencionál sporný (6-MP); léčbu nepřerušovat • Infliximab: zvýšení množství spermatu, snížení motility • Dobrovolná bezdětnost Mountifield; Inflamm Bowel Dis 2009.

7. Vliv těhotenství na IBD Agret , APT 2005 Bortoli , ECCO-EpiCom, APT 2011 Snížení aktivity choroby (při redukci kouření) Pacientky s aktivním onemocním při početí - trvale aktivní (2/3 relaps) Pacientky v remisi při početí - podobný počet relapsů jako obecná populace (14-34%) Exacerbace (v 1/3 trimestru) - při přerušení léčby

8. Vliv IBD na těhotentsví Cornish:. Gut 2007 • Vzplanutí choroby po porodu – kontroverzní • Laktace (přerušení léčby) • Zlepšení průběhu choroby po porodu (redukce stenóz, resekčních výkonů): hormon relaxin, vliv těhotenství na imunitní odpověď, HLA rozdílnost matky a plodu • Remise – minimální vliv choroby na těhotenství • Aktivní onemocnění: • Zvýšené riziko spontánních potratů • Riziko předčasného porodu • Nížší porodní hmotnost

9. Vliv IBD na těhotentsví Ilnyckyji Am J Gastroenterol 1999 • Císařský řez • všeobecná populace 15% x CD 20.9% x UC 20.8% • Indikace u IBD: • Aktivní perianální postižení • IPAA ( doporučení ECCO); individuálně

10. FDA klasifikace A: přípravek nenese žádné riziko, byl náležitě otestován i u těhotných B: riziko bylo zjištěno u zvířat, není však průkazné u lidí C: riziko u lidí nelze vyloučit (studie na zvířatech prokázaly riziko a nejsou dobře kontrolované studie u těhotných žen nebo nebyly provedeny studie na zvířatech a nejsou dobře kontrolované studie u těhotných žen) D: nežádoucí účinky bylo prokázány (studie na těhotných ženách prokázaly riziko pro plod. Nicméně prospěch léčby může vyvážit potencionální riziko. Například je lék akceptovaný v případě život ohrožující situace nebo vážné choroby, kdy užití bezpečnějších léků není dostatečné) X: přípravky jsou kontraindikovány u žen, které jsou nebo mohou být těhotné

11. ECCO klasifikace bezpečnosti léků

12. ECCO klasifikace bezpečnosti léků FDA : jednoduché užití x benefit léčby může převyšovat riziko expozice

13. ECCO klasifikace bezpečnosti léků D: prokazatelné fetální riziko, ale benefit podání pro matku FDA : jednoduché užití x benefit léčby může převyšovat riziko expozice

14. ECCO klasifikace bezpečnosti léků FDA : jednoduché užití x benefit léčby může převyšovat riziko expozice

15. Aminosalicyláty • Bezpečné; nezvyšují riziko vrozených vad, narození mrtvého plodu, spontánního potratu, nižší porodní hmotnosti • Sulfasalazin: suplementace kyseliny listové; snížení rizika rozštěpů patra a kardiovaskulárních vad • Cave : dibuthyl ftalát (DBP) obalový materiál ; vrozené malformace urogenitálního traktu mužů • Kojení: bezpečné • Sulfapyridin – vylučuje se do mateřského mléka

16. Antibiotika • Metronidazol: • Nízké riziko • Krátkodobé užití při pouchitidě • Vylučuje se do mléka, kojení se nedoporučuje • Chinolony • Riziko arthropatie (afinita ke kosti a chrupavce) • Muskuloskeletální vady u animálních modelů • ECCO: nepodávat v 1/3 trimestru • Pravděpodobně bezpečný při kojení

17. Kortikoidy Bezpečné do dávky 15mg/d Celkové riziko vrozených vad není signifikantně zvýšené 1. trimestr riziko rozštěpu patra (OR 3.35) Budesonid - pro p.o. nejsou data Kojení: ANO; do mléka se vylučuje méně než 0,1% (<10% endogenní hladiny kortisolu kojence)

18. Thiopuriny Peyrin-Biroulet APT 2011 Coelho Gut ; 2011 1960: teratogenní efekt u myší P.o. dostupnost AZA/MP nízká, placenta je relativní bariéra (detekován pouze 6-TG, ne 6-MMP) Data z transplantologie, velké retrospektivní studie Neonatální myolotoxicita, imunosuprese a chromozomální abnormality u dětí - při vyšších dávkách (transplantologie, onkologie) Předčasný porod, snížená porodní hmotnost - vliv aktivity základní nemoci Ideálně : měřit hladinu 6-TG

19. Thiopuriny Christensen; APT 2008 • Kojení: • Plod vystaven <1% dávky matky • Exkrece do mléka v maximální míře 1.-4. h po požití

20. Cyklosporin Reddy Am J Gastroenterol 2008 • Přechází placentou, rychle odstraněn u novorozence • Data z transplantologie: není významný teratogen • Bezpečný a efektivní u refraktorní UC během tehotenství (zabránění urgentní kolektomie u fulminantní UC) • Kojení: • Není obecně doporučeno • Cyklosporin vylučován do mléka ve vysokých koncentracích – potencionální riziko nefrotoxicity a imunosuprese kojence

21. Methotrexat • Aminopterinový syndrom při expozici v 1. trimestru (porucha růstu, vady CNS, kostí, chrupavek, srdce ) • Po vysazení MTX suplementace kys. listové • Kojení: • vylučován do mléka v nízké koncentraci • Kontraindikace (akumulace ve tkáních kojence) • Muži: • Vliv na spermatogenezi kontroverzní (reverzibilní oligospermie) • Nezvýšen počet vrozených vad u léčených otců • Obezřetný postup - vyčkat 3 měsíce po vysazení

22. Anti-TNF • Nízké riziko – možno podávat v období před koncepcí i v 1. a 2. trimestru (IgG neprochází placentou v 1. trimestru) • IgG aktivně transportován na konci 2. a ve 3. trimestru • Certulizumab - proniká pasivně • VACTERL syndrom - neprokázán • Vývoj imunitního systému po expozici: • Myši: retardace růstu, atrofie tymu, sleziny a lymfatických uzlin, snížená expanze B bb • Makakové: bez změny vývoje

23. Anti-TNF • Transfer anti TNF protilátek - expozice novorozence v prvních měsících po porudu • Vliv na infekci • Vliv na vakcinační odpověď • ECCO: živé vakcíny ( BCG, rotaviry, příušnice-splaničky-zarděnky, plané neštovice) kontraindikovány minimálně 3 měsíce po porodu(6 měs) • Neživé vakcíny většinou vedou k dostatečné humorální odpovědi • Kojení: • bezpečné (predominantní : IgA) • infilximab nebyl detekován

24. Obecná doporučení • Před koncepcí: • Dosáhnout remise • Projednat nutnost léků udržující remisi • Kontrolovat a nutriční deficity (foláty, B12, Fe, vit D), suplementovat • Kyselina listová vždy při zvažování těhotenství Vermeire: Management of inflammatory bowel disease in pregnancy, JCC 2012

25. Obecná doporučení • Během těhotenství • Kontrolovat pacienta á 8-12 týdnů (lab. vyšetření při AZA, anti –TNF) • Projednat způsob porodu (SC při IPAA a perinanální CD) • Při relapsu i.v. kortikoidy nebo anti TNF • ATB: upřednostnit amyocycilin +kys. klavulanová Vermeire: Management of inflammatory bowel disease in pregnancy, JCC 2012

26. Obecná doporučení • Po porodu: • Probrat kdy a jestli restartovat léčbu • Opatrnost k novému relapsu • Probrat kojení • Uvědomit pediatra v případě expozice plodu anti-TNF a probrat důsledky pro očkování Vermeire: Management of inflammatory bowel disease in pregnancy, JCC 2012

27. Děkuji za pozornost