Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 36

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése PowerPoint PPT Presentation


  • 126 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése. Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Továbbképző előadás 2012. október 6 . A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok. A gyógyszer bejutása a szervezetbe

Download Presentation

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai

és a felszívódás összefüggése

Völgyi Gergely

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

Továbbképző előadás

2012. október 6.


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok

A gyógyszer bejutása a szervezetbe

A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához

- felszabadulás a gyógyszerformából

- felszívódás, eloszlás

3. Kötődés a célmolekulához

A hatóanyag eltávolítása a szervezetből

(metabolizmus, kiürülés)

A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és

a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Felszívódás, eloszlás

Felszívódás (abszorpció):

A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba.

  • Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők

  • (biológiai és fizikai-kémiai tényezők):

  • pH

  • felszívódásban részt vevő felület nagysága

  • a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai

Eloszlás (disztribúció):

A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire.

MEMBRÁNPENETRÁCIÓ


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

e =78

vizes fázis

e~ 40-50

e~ 34

e~ 20-25

e~ 2

Membrán felépítése


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Legfontosabb

membránalkotó molekulák:

  • foszfolipidek

  • glikolipidek

  • szfingomielin

  • koleszterin


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Az abszorpció mechanizmusa

  • passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában)

    transzcelluláris

    paracelluláris

  •  aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében)

  • karrier molekulák

  • (facilitált diffúzió

  • endocitózis, exocitózis

  • ionpártranszport)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Gyógyszerszerűség (drug-likeness)

„Lipinski-féle 5-ös szabály”

Rossz abszorpció várható, ha:

► Mw > 500 Da

► ClogP> 5

► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH)

► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O)

kivéve: aktív transzport esetén


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó

fizikai-kémiai tulajdonságok

oldhatóság (logS)

ionizáció (pKa, logK)

lipofilitás (logP)

permeábilitás (logPe)

orális abszorpció,

átjutás a vér-agy gáton


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok)

Sav-bázis tulajdonságok leírása:

Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKavagy pKs)

Protonálódási állandó logaritmusa (logK)

SAVAK:AH H+ + A-

BÁZISOK:BH+ H+ + B

[A-] [H+]

[AH]

Ka =

pKa = pH + log

[AH]

[A-]

[BH+]

[B] [H+]

pKa = pH + log

Ka =

[B]

[BH+]


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa)

Karboxilcsoport (karbonsavcsoport)

pKa: 3-5 (2-7)

Fenolcsoport

pKa: 9-11

Szulfonamid

pKa: 9-10

Alifás primer, szekunder vagy tercier amin

pKa: 8-10

Aromás primer amin

pKa: 2-5


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Ionizációra képes gyógyszerek aránya

~ 75 % bázikus funkciós csoportot,

~ 20 % savi funkciós csoportot tartalmaz

~ 5 % semleges (nemionizálható)

World Drug Index:

51596 gyógyszerből

32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható

Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A World Drug Index ionizálható gyógyszereinek típusai


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

pKa érték jelentősége

  • Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági

  • állapotban van különböző pH értékeknél

  • Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B)

  • Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A-, BH+)

  • Ismerete nélkülözhetetlen:

    • analitikai feladatokban

    • (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez)

    • technológiai kérdéseknél

    • (pl: injekciós oldat készítése)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

pH

(étkezés után)

5,00 (0,1 óra)

4,5-5,5 (1 óra)

4,7 (2 óra)

6,5

8,0

pH

(étkezés előtt)

1,7 (1,4-2,1)

4,6 (2,4-6,8)

6,1 (5,8-6,2)

6,5 (6,0-7,0)

6,5

8,0

5,0-8,0

gyomor

0,11 m2

hasnyálmirigy

máj

A)

B)

duodenum

(patkóbél)

0,09 m2

jejunum

(éhbél)

60 m2

ileum

(csípőbél)

60 m2

colon

(vastagbél)

0,25 m2

A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék)

B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3- és emésztőenzimek)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa)

Barbitursav vs. barbitálok:

A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Makroállandó, mikroállandó

Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál:

Makroállandó:

a molekula egészét jellemzi

Mikroállandó:

az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi

Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport)

pKa1: 8,32pKa2: 9,38


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Példa

Nitrazepám

pKa1: 3,0

pKa2: 10,4

  • széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges,

  • töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen

  • kedvező transzport

  • felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű,

  • agyi penetrációjuk gyors


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Lipofilitás

  • anyagi tulajdonság:

  • milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez

  • meghatározza a gyógyszerek szervezetbenisorsát:

  • felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika)

  • a gyógyszertervezés kiemelt paramétere:

    változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal

Nernst:

híg oldatban:

terminológia:

P valódi megoszlási hányados

D (Papp) látszólagos megoszlási hányados

pl. gyenge sav: HA

logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A lipofilitás-pH profil


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A lipofilitás-pH profil


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Miért oktanol/víz rendszerben mérünk?

  • jó prediktora a biológiai megoszlásnak

  • sajátos tulajdonságai:

  • 13,5 Å

  • D: 10,34

  • 2,36 M vizet old

  • szerkezettel rendelkezik


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa

miért ért el gyors sikert?

● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető

● abszolút érték, jól összehasonlítható


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A gyógyszerek logP értéke

8

-2

0

2

4

6

gyógyszerek 90%

aszkorbinsav

logP: -1,85

aktív transzporttal

abszorbeálódik

metilhomatropin-bromid

logP: -1,68

nem szívódik fel

nem jut be az agyba

klórpromazin

logP: 5,34

jól felszívódik

amiodaron

logP: 7,57

raktározódik felezési idő: 25 nap


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Az orális felszívódás és a logP összefüggése

Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm. 293 183 (2005)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A pH-megoszlás hipotézis

Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofilmolekulák számára akadálytalan

B + H+ = BH+

HA = A- + H+

nemionizált forma

ionizált forma

logPlogDlogPe

nem / kevéssé permeábilis

permeábilis

Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Példa I.

Benzokain, prokain

pKa: 2,5

logP: 1,89

pKa1: 2,5 pKa2: 8,9

logP: 1,92

  • a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre)

  • a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Példa II.

Paracetamol

pKa: 9,63

logP: 0,31

  • gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású

  • a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen

  • per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

logPmeghatározása egyéb rendszerekben I.

Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére

  • „Kritikus kvartett” használata:


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

logPmeghatározása egyéb rendszerekben II.

  • Anizotrop rendszerek használata:

  • Liposzóma/víz megoszlás (logPmem)

  • foszfolipidek+ additívek

  • (PC, PS, PI+ zsírsavak, koleszterin, epesavak…)

  • Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős!

  • Immobilizált mesterséges membránok (IAM)


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe

A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől.

A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását

  • Vér-agy gáton történő penetráció:

    • Passzív diffúzió

    • Transzporter molekulák által mediált átjutás

    • (aktív transzport):

    • a) receptor-mediált transzport

    • b) aktív efflux transzport

    • c) karrier-mediált transzport


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Átjutás a vér-agy gáton

Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú

(logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át.

molekulatömeg < 400 Da

hidrogén-kötések száma < 8

●logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál

●  logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz

az agyi penetráció jobb prediktora


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Példa

metilhomatropinklórpromazin

pKa: 9,24

logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67

logP: -1,68

  • a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton

  • a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe


Hat anyagok fizikai k miai tulajdons gai s a felsz v d s sszef gg se

Köszönöm a figyelmet!


  • Login