恶性黑素瘤治疗进展

1. 恶性黑素瘤治疗进展 二五一医院　赵增虎

2. 概论 • 　　恶性黑素瘤(ｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ)是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。发病率为全身恶性肿瘤的1%～2%,其恶性程度高,预后差,大多数患者在10年内死亡。早期诊断及正确处理对预后有重要意义。浅表性黑素瘤患者的5年存活率接近100%,而肿瘤厚度>3ｍｍ的患者5年存活率不足60%,皮肤病医师应引起足够的重视。

3. 临床分期 • 现行美国癌症联合会ＡＪＣＣ分期标准,分期体系侧重于病变厚度。Ⅰ期,黑素瘤病变<1.5ｍｍ;Ⅱ期,病变厚度>1.5ｍｍ,两期均无淋巴结转移;Ⅲ期有局部淋巴结转移或局部播散转移;Ⅳ期有远处转移。　

4. 手　术　治　疗 • 早期完整手术切除是恶性黑素瘤的首选治疗方法,手术方式根据病变分期选择。原位病变切除范围为0.5ｃｍ,<1ｍｍ切除范围为1ｃｍ,1～4ｍｍ切除范围为2ｃｍ,>4ｍｍ切除范围为3～5ｃｍ。病变厚度虽<1ｍｍ但有溃疡、穿透水平Ⅳ或Ⅴ、或由于部分退化而无法确定深度则手术切除后应进一步分期或诊断。特殊部位如胃肠道恶性黑素瘤切除范围应为3～7ｃｍ。对可疑淋巴结区域进行选择性淋巴结切除的价值值得怀疑。多个研究并未证明行广泛局部切除加淋巴结切除后患者生存率提高,而且淋巴结全部切除后并发症如淋巴水肿、伤口愈合不良等较常见。

5. 前哨淋巴结活检 • 近年来,前哨淋巴结活检的准确性得到证实,即如果前哨淋巴结无转移的肿瘤细胞,则该区域中其他淋巴结也不会受累,只有前哨淋巴结阳性者才进行随后的选择性淋巴结切除。三项技术有助于检测前哨淋巴结,①淋巴闪烁图像;②术中原发病变周围注射1%ｌｙｍｐｈａｚｕｒｉｎ蓝色染料,能迅速进入引流淋巴管并正确标记出前哨淋巴结;③γ探针放射性活性水平测定。Ｏｌｉｖｅｒｉｒａｉｌｌｏ等人研究结果,γ探针检测与特异蓝染色可分别检出97%、76%的前哨淋巴结,两者同时应用则可检出100%前哨淋巴结。

6. 全身辅助性化学治疗及免疫治疗 • 病程中晚期或具有高危因素的早期病变应予以全身辅助化学治疗。黑素瘤细胞对化疗药物相对不敏感。目前,氮烯咪胺(,ＤＴＩＣ)仍是最有效的药物,反应率接近20%。其他还有一些药物也有一定效果,如顺铂(ＤＤＰ)、长春花碱(ＶＬＢ)等。ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ(ＴＭＺ)可治疗并预防脑转移病变。

7. 辅助性化学治疗 • 　晚期黑色素瘤预后差,尚无有效的治疗手段,以个体化的综合治疗为原则。据统计远处皮肤淋巴结转移患者中位生存为15月,肺转移为8个月,肝、脑转移均为4个月,骨转移为6个月。总体中位生存为7 .5月,2年生存率15%,5年生存率约5%。达卡巴嗪(DTIC)仍是化疗药物中的“金标准”,一般认为客观有效率15%～20%。　

8. 辅助性化学治疗 • 近年来, 已有部分被口服替莫唑胺所替代,替莫唑胺可更好的透过血脑屏障。目前替莫唑胺常用于联合化疗。值得注意的是,替莫唑胺联合a-干扰素对比替莫唑胺单药的前瞻性多中心Ⅲ期随机试验的结果。试验共入组271例患者,联合组总的客观反应率(ORR)显著高于单药组,为24 1%vs.13 .4%,中位生存时间无显著差异,为9. 7个月vs.8. 4个月,在1年时评估可发现两组间有25%的生存差异,但其代价是治疗毒性显著增加，主要毒性是血细胞减少。

9. 辅助性化学治疗 • 另外一项值得关注的联合治疗是替莫唑胺联合反应停。反应停是一种具有免疫调节活性的抗血管生成药物。反应停治疗脑转移的Ⅱ期临床试验终止,因为试验组仅入组了16例患者,但1例患者不明原因猝死,3例出现肺栓塞,第5例出现深静脉血栓。目前已禁止替莫唑胺联合反应停治疗黑色素瘤脑转移伴有血栓高危风险的患者。　

10. 免疫治疗 • 　白细胞介素2和α干扰素是对恶性黑素瘤有较强活性的生物因子。ＩＦＮ －α是目前惟一被ＦＤＡ认可有效的生物制剂。Ａｓｃｉｅｒｔｏ等用ＩＦＮα－2ｂ低剂量治疗(3ＭＵ/ｄ,2次/周×3年)也有积极效果,与高剂量应用比较患者更易于接受。高剂量毒副反应大，一般适用于淋巴结阳性患者及淋巴结阴性但肿瘤厚度>4mm的患者。化疗与免疫治疗联用常有一些可喜结果。Ｇｒｉｍｍ等比较ＣＶＤ方案(ＤＤＰ+ＶＬＢ+ＤＴＩＣ)与ＣＶＤ+ＩＬ 2、ＩＦＮ α2ｂ(ＣＶＢ+Ｂｉｏ)方案,观察到ＣＶＢ+Ｂｉｏ治疗组患者中67%(6/9)有生物效应,而单独ＣＶＤ治疗组未见到此现象。

11. 内分泌治疗 • 　黑素瘤细胞表达雌激素受体,这是他莫昔芬(ＴＡＭ) 激素阻滞治疗的理论基础。但合用ＴＡＭ方案研究结果不一致，有人认为ＴＡＭ的应用价值值得怀疑，有关ＴＡＭ治疗恶性黑素瘤的作用仍有很大争议。或许,ＴＡＭ治疗恶性黑素瘤有特殊的作用环节,并不适用于所有治疗方案中。

12. 放　射　治　疗 • 有人对早期病变(<6ｃｍ3)用低剂量中子照射后再予电子束照射,效果较为明显,有效率100%(5/5),显效率60%(3/5)。Ｌｅｅ等回顾分析338例恶性黑素瘤患者后指出危险因素包括临床可见肿大淋巴结、淋巴结>3个或任何一个淋巴结>3ｃｍ,在淋巴结切除后应考虑放射治疗。而放射治疗的总剂量(>40Ｇｙ)对预后也有重要影响。放疗主要适用于表浅病变,对脑、骨的转移病变常有较好的姑息治疗效果。

13. 　放　射　治　疗 • 恶性黑素瘤细胞存在一定的放射抗拒性,也许是由于继发于皮肤的正常黑色素细胞反复受到ＤＮＡ损伤,因而产生有效的ＤＮＡ修复机制所致。放射生物学细胞存活曲线具有较宽的“肩区”,故多年来常用较大分割剂量照射,但是离体细胞的实验数据不一定完全适用于活体病变细胞,大分割照射的临床效果并不令人满意,对较长期存活的患者更是如此。Ｆｅｎｉｇ研究小分割剂量放疗的作用,69例放疗患者中,300ｃＧｙ/次与>300ｃＧｙ/次的反应率分别为52%、35%。

14. 基　因　治　疗 • 1　自杀基因导入黑素瘤细胞:自杀基因疗法最常用的是单纯疱疹病毒源性的胸腺嘧啶核苷激酶基因,它能把抗病毒药物更苷洛韦转化为一种毒性代谢物。将带有胸腺嘧啶核苷激酶基因的逆转录病毒载体选择性导入肿瘤细胞,然后加ＧＣＶ治疗,增加肿瘤细胞对ＧＣＶ的敏感性,提高抗肿瘤效应。

15. 基　因　治　疗 • 2　抑癌基因的治疗:临床研究最多的是ｐ53基因,该基因是人类癌症最常见的肿瘤抑制基因突变体。虽然该基因的点突变在黑素瘤中很少见,但黑素瘤细胞中该基因的过度表达不仅导致表达ｐ53突变体的肿瘤细胞凋亡,而且也使野生型的细胞凋亡。

16. 基　因　治　疗 • 3　癌基因信号通路的阻断:使用反义寡核苷酸技术,通过给带有人黑素瘤的ＳＣＩＤ小鼠注射ｃ ｍｙｃ反义寡核苷酸来定位ｃ ｍｙｃ基因,结果表明ｃ ｍｙｃ表达减少,肿瘤生长减缓、转移率低、生存率提高。　

17. 基　因　治　疗 • 4　肿瘤细胞内插入基因编码的细胞因子或共刺激分子:将细胞因子导入肿瘤细胞内,再将转染了基因的瘤细胞接种到动物体内,瘤细胞分泌细胞因子通过特异或非特异的免疫反应来杀伤肿瘤。

18. 靶向治疗 • 　早期临床研究显示,靶向药物单药治疗晚期恶性黑色素瘤疗效不理想,联合化疗后疗效明显提高。索拉非尼、贝伐单抗、Oblimersen(抗bcl 2单抗)、CTLA 4单抗、CCI 779、热休克蛋白都在联合化疗进行相关临床试验,多数与达卡巴嗪单药联合效果最佳,与泰素、卡铂两药联合效果不理想。

19. 靶向治疗 • 索拉非尼联合DTIC与DTIC单药比较的多中心随机双盲对照Ⅱ期临床研究结果显示,总生存和无远处转移生存有统计学意义。TMZ联合索拉非尼治疗进展期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验结果：对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性,而TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。

20. 靶向治疗 • 　贝伐单抗联合DTIC,正在研究之中，尚无定论。贝伐单抗联合厄洛替尼疗效欠佳。 • Oblimersen是一种抑制bcl 2的反义核酸,国内尚未上市。一项Ⅲ期临床研究共入组771例患者,分成联合DTIC和DTIC单药两组,联合组有效率明显高于单药组(12 4%和6 8%,P<0 05),联合组PFS明显长于单药组(2 4月和1 6月,P<0 05),但两组总生存无差别。

21. 靶向治疗 • CTLA 4在近半年中的进展尤为瞩目。CTLA 4是一种活化的调节性T细胞表达的表面分子,它对免疫应答起负调节作用,可终止T细胞的应答。抑制了这种抑制因子,就能够出现针对黑色素瘤的免疫应答。目前有两种抗CTLA 4单抗,Ipilimumab(MDX 010)和Ticilimumab(CP 675,206)。已经有多项关于MDX 010的Ⅰ期、Ⅱ期临床试验总反应率约为15%,CR约5%,但其可重复且持久。 CP 675的Ⅰ期试验,其疗效与MDX 010相当。

22. 小　结 • 　由于黑色素瘤对化疗的天然耐药导致肿瘤学家寻找新的治疗手段,随着对免疫学与分子生物学的深入了解,免疫治疗和靶向治疗必将是今后的研究热点。

23. 谢谢！