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药物剂型设计与临床用药

药物剂型设计与临床用药. Dosage Form Design and Clinic Use. 主要内容. 药物剂型设计的原则 药物剂型设计的依据 可能引起安全问题的剂型 / 工艺因素 剂型设计的一般程序 质量源于设计 （ QbD ） : 新概念. 药物剂型设计的原则. 四大基本原则 Safety ： 血浓 / 分布改变， ADME/T Efficacy ： 血浓 / 分布改变， PK/PD

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药物剂型设计与临床用药

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  1. 药物剂型设计与临床用药 Dosage Form Design and Clinic Use

  2. 主要内容 • 药物剂型设计的原则 • 药物剂型设计的依据 • 可能引起安全问题的剂型/工艺因素 • 剂型设计的一般程序 • 质量源于设计（QbD）:新概念

  3. 药物剂型设计的原则 四大基本原则 • Safety： 血浓/分布改变，ADME/T • Efficacy： 血浓/分布改变，PK/PD • Controllability： 可控性（透彻理解） （Stability）： 稳定性/有效期 • Compliance： 途径/用法用量/大小形状/色/味/价格 根本目的：安全、有效、质量可控、方便 药物剂型设计与临床用药

  4. 剂型设计的依据 1. 药物生物学性质 • 吸收的速度和程度： • 药物的治疗窗： • 消除速度： • GI中不稳定性; • 体内分布情况等: • 毒性或刺激性等: 药物剂型设计与临床用药

  5. 剂型设计的依据 1.药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响 • 包括剂型、给药途径、处方、工艺 • 药物→崩解→溶出→吸收→体内→靶点→疗效 • 液体制剂>固体制剂 • 水溶液>油溶液 • 溶液型 > 胶体型 > 乳剂型 > 混悬型 • 口崩片>胶囊剂>片剂(速溶>普通>包衣)>SR/CR • iv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射给药？） 药物剂型设计与临床用药

  6. 剂型设计的依据 药物的生物学分类系统（BCS） • 溶出度好，生物膜透过性好： • 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好 • 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差 • 溶出度差，生物膜透过性差： *体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收 药物剂型设计与临床用药

  7. 剂型设计的依据 2.药物的理化性质 • 物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占70% • 溶解度： • 溶出速率：难溶性/溶出慢，取决于制剂手段 • 分子量： • pKa：未解离型易吸收； 药物剂型设计与临床用药

  8. 剂型设计的依据 2.药物的理化性质 • 分配系数：适当的脂溶性有利于吸收 • 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型） • 挥发性： 微囊化/软胶囊/乳剂型等 • 粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等 • 熔 点: Yalkowsky-Valvani溶解度方程： logSw =0.5 —0.01× (MP—25)—logKo/w 药物熔点(MP)越高，油水分配系数(K )越大，溶解度越小。 药物剂型设计与临床用药

  9. 剂型设计的依据 2.药物的理化性质：稳定性 • 对胃肠中酸碱环境不稳定： • 首过性代谢问题： • 化学稳定性： • 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 • 生物稳定性： • 配伍问题(复方、辅料)： 药物剂型设计与临床用药

  10. 剂型设计的依据 3.临床治疗的需要 • 全身起效/局部起效 • 急症、重症 • 速效、长效？（口崩，缓释/控释） • 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） • 长期用药、短期用药、一次性用药？ • 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 • 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低 药物剂型设计与临床用药

  11. 剂型设计的依据 3.临床治疗的需要：用药的顺应性 • 一般特殊味觉的药 • 长期用药体积不宜太大，或数量太多 • 长期用药每日次数不宜太多 • 长期用药不宜注射 • 长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药 • 不包衣以白色为好 • 药物的外观； • 性价比？ 药物剂型设计与临床用药

  12. 剂型设计的依据 4.其它方面：市场因素等 • 市场需求，市场容量 • 开发难度，可行性，创新性 • 开发成本 主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求 药物剂型设计与临床用药

  13. 剂型设计的依据 剂型的选择 普通制剂-DDS 给药途径-具体剂型 口服给药（占70%以上）： • 溶出度较高： • 口服吸收好： • 口服吸收不太， • 长期用药： • 用于胃肠道给药： • 使用方便、安全、自然：尽可能首选 药物剂型设计与临床用药

  14. 剂型设计的依据 剂型的选择 注射给药： • 水溶性好/同时？ • 口服吸收不好： • 在胃肠道中不稳定： • 急救（抢救）： • 重症（如肿瘤）： • 速效（如麻醉）： • 不能口服的病人： • 长效（如微球）： • 特殊情况（如植入剂）： 药物剂型设计与临床用药

  15. 剂型设计的依据 剂型的选择 皮肤/粘膜给药 • 用于不同的局部： • 作用持久而稳定（如贴剂）： • 使用方便、安全： • 口服给药首过作用强（舌下、直肠等）： • 发挥速效作用（如吸入、舌下）： • 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）： 药物剂型设计与临床用药

  16. 药物剂型设计与临床用药

  17. 剂型设计的问题举例 • 头孢类抗生素制成注射液或大输液？ • 红霉素可制成普通固体制剂？ • 某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？ • 肝功能调节剂硫普罗宁，有胃刺激性，做成普通片剂？ • 喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？ • 塞克硝唑口服吸收近100%，做成静脉给药？ • 剂量大、味差的药，开发口崩片？ • 吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？ 药物剂型设计与临床用药

  18. 可能引起安全问题的剂型因素 辅料的种类（性质）/用量/来源/型号： • 药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料） • 释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压物质，致孔剂等） • 药物的吸收速度与程度（疏水变为亲水辅材料） • 透皮吸收（吸收促进剂） • 药物的安全性（牛海绵状脑病BSE的动物源辅料，乳糖） • 抑菌剂的抑菌效果 • 制剂的其它特性：可压性，流动性等 药物剂型设计与临床用药

  19. 可能引起安全问题的剂型因素 其它常见剂型因素 • 结药途径：局部/口服/全身 • 剂型的规格，形状，尺寸等：主药/辅料的比例，重量，体积 • 主药：性状，理化性质，质量标准，产地，储存条件，有效期，生产原料药的溶剂，试剂和中间体及质量标准 • 包装：包材种类，遮光，防潮功能，容器大小形状，单剂量/多剂量，普通/预填式，安瓿/带塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/输液袋，干燥剂，封口系统，生产商 药物剂型设计与临床用药

  20. 可能引起安全问题的工艺因素 制备工艺 • 灭菌工艺：灭菌方法，条件，步骤，设备，洁净要求， • 交叉污染： • 制备工艺：制粒方法，干燥方法， • 制备设备：类型，型号，操作原理， • 生产过程的质控方法 药物剂型设计与临床用药

  21. 制剂设计的一般程序 Preformulation 1.文献/现状调查 • 上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、市场、生产成本，等等 • 临床需求，用药顺应性 • 检索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS 2.生物学特性测定：BCS？ • 对生物膜的通透性（细胞、在体、离体、整体） • 在GI中的吸收是否存在部位物异性 • 在GI中的稳定性，等等 药物剂型设计与临床用药

  22. 制剂设计的一般程序 2.理化性质的测定 • 结晶性/显微镜等：结晶、无定形；晶型（针、方、片） • 多晶型/熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等 • 溶解度/平衡溶解度：饱和-过滤-测定 • 溶出速率/恒定表面法、悬浮法等 • 分配系数/摇瓶法：水/正辛醇-振摇-分出水相-测定： P=（C-CW）/CW • pKa/电位滴定、分光光度法、溶解度法 • 吸湿性/吸湿曲线、CRH • 粉体学/粉体物性测定仪：粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等 • 稳定性/影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验） 药物剂型设计与临床用药

  23. 制剂设计的一般程序 4.主药与辅粒与相互作用 • 一般是针对创新药物 • 试验方法：HPLC、DSC等 • 常规试验：药/1种辅料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不同T/光-不同时间-分析 • 加速试验（高温、高湿）：药/1种辅料一定比例-混合-不同T/RH-不同时间-分析 • 多种辅粒试验：药/多种辅料-多个处方-（加水20%）-不同T/光-不同时间-分析 药物剂型设计与临床用药

  24. 试验设计方法 优化设计的方法学 • Simplex method • Lagrangian’s method • Response surface method • Factorial design • Central composite design • Orthogonal design • Uniform design 药物剂型设计与临床用药

  25. 药物剂型设计的程序 总结：设计程序 • 根据剂型设计的4大原则 • 按照剂型设计的主要依据 • 进行充分的处方前研究 • 通过科学的试验 • 确定给药途径、剂型 • 确定最终的处方、制备工艺 药物剂型设计与临床用药

  26. 质量源于设计:新概念 • GMP cGMP QbD • 产品设计 产品生产 产品质量控制 • GMP：对药品生产人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料、包材、生产管理、包装、贴签、管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等制定了具体的标准和要求 • cGMP：动态/现行GMP,它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证 • QbD：产品的质量设计出来的！ 药物剂型设计与临床用药

  27. 质量源于设计:新概念 • QbD: Quality by Design • 药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计 • 研发现状：研发者满足最低标准；监管者不放心；病人不放心 • 举例：多晶型药物的招回 • QbD，FDA新理念？在半导体/汽车行业成功应用；中国企业为生存奋斗？世界同步的机会？ • QbD， cGMP的组成部分，主动的研发方法 • 理想状态：三赢！生产者成本下降（设计空间），弹性监管，有效的药物 药物剂型设计与临床用药

  28. 谢 谢！ 药物剂型设计与临床用药

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