FCB 3A, Novembre 2008

1. La tolérance immunitaire FCB 3A, Novembre 2008

2. VOLTAIRE (1694 - 1778) TRAITE SUR LA TOLERANCE (1763) L'idée de tolérance totale est impossible car son expansion amène sa destruction. Tolérance = Faculté de supporter ce que l’on est incapable d’interdire Georges Elgozy « le fictionnaire »

3. La tolérance immunitaire Pourquoi une mère ne rejette pas son foetus? Pourquoi ne développe-t-on pas de réaction contre les antigènes alimentaires? Pourquoi n’y a-t-il pas de réaction contre la flore commensale? Pourquoi les tumeurs peuvent échapper au SI?

5. 7-14 j 7-14 j 7-14 j Peau souche B Leucocytes souche B 6 sem Prise de greffe Nouveau-né Souche A Peau souche C Leucocytes souche B 6 sem rejet Nouveau-né Souche A Adulte Peau souche B Mise en évidence du phénomène de tolérance rejet Souche A

6. Le concept de tolérance La tolérance est immunologiquement spécifique et dépendante des lymphocytes Tolérance = état physiologique acquis Tolérance au soi => Lymphopoièse T et B Tolérance aux antigènes étrangers

7. Tolérance: + Ag tolérogénique absence de réaction (anergie) ou mort cellulaire (apoptose) lymphocyte La tolérance est dépendante des antigènes Réponse immunitaire normale: + Ag immunogénique lymphocyte prolifération, différentiation

8. dose optimale variable forte dose quantité persistance prolongée courte IV, orale présence dans organes Iaire SC, ID absence dans organes Iaire porte d’entrée localisation non présence d’adjuvant oui forte expression de co-stimulateurs faible expression de co-stimulateurs propriété des CPA Comment se détermine l’immunogénicité ou la tolérogénicité d’un Ag facteurs favorisant la réponse immunitaire facteurs favorisant la tolérance

9. élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires dans le thymus pour LT sélection négative Tolérance au soi centrale dans la moelle pour LB tolérance périphérique

10. Tolérance centrale dans le thymus APC thymique LT immature apoptose CMH TCR Sélection négative spécifique du soi Cellule T Régulatrice (Treg) APC thymique LT immature CMH TCR spécifique du soi périphérie

11. élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires dans le thymus pour LT sélection négative Tolérance au soi centrale dans la moelle pour LB élimination des cellules matures reconnaissant des Ag du soi dans les organes lymphoïdes secondaires tolérance Tolérance au soi + Ag du non soi tolérance orale périphérique

12. Les mécanismes de la tolérance tolérance récessive mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/FasL) Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal)

13. X X Activation Anergie Réaction immunitaire Tolérance Tolérance récessive: l’anergie

14. MHC TCR Anergie CTLA4 (ITIM) B7.2 (CD86) PD1 (ITIM) Epuisement PD-L1 et PD-L2 Autre mécanisme d’anergie APC LT MHC TCR Activation B7.1 (CD80) B7.2 (CD86) CD28

15. Les mécanismes de la tolérance tolérance récessive mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/ FasL) Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal) tolérance dominante ou active mécanismes cellulaires capable d’inhiber ou de contrôler une population agressive Les cellules impliquées: cellules Treg (CD4+ CD25+FOXP3+): origine thymique cellules Th3 : population de LT CD4+ produisant TGFb cellules Tr1 : population de LT CD4+ produisant IL-10 cellules suppressives CD8+ : fonction? cellules T gd : transfert de tolérance par injection des cellules à souris naive

16. Exemple de tolérance dominante = la tolérance orale Lors d’une réponse immunitaire: CD80/ CD86 CD40 CD40L CCR7

17. Lors d’une tolérance immunitaire:

18. CD intestinales immatures microorganismes invasifs LPS, PAMPS IFNg Th1 LT CD4 naif CD intestinales matures Th2 IL-4 IFNg, IL-10 CD4+ Tr LT CD4 naif CD intestinales +/- immatures TGF-b Th3 CD intestinales immatures bactéries commensales Ag alimentaires développement réaction immunitaire tolérance PP ou ganglions

19. Conséquences pathologiques de rupture de tolérance Maladie de Crohn (rupture de la tolérance orale) Allergies alimentaires (maladie coeliaque) Maladies autoimmunes (activation de cellules autoréactives) Rejet de greffe Conséquences pathologiques d’une apparition de tolérance Développement tumeurs Tolérance contre agents infectieux

20. Approches thérapeutiques : suppression de la tolérance Approches thérapeutiques : induction de la tolérance Immunothérapie des tumeurs par déplétion des cellules régulatrices (Ac anti-CD25) par blocage de la signalisation (FOXP3) par blocage des molécules suppressives (CTLA4, PD1) Prévention du rejet de greffe, Thérapie génique Traitement des maladies autoimmunes, les allergies

21. Anti-CD45 Cellules tumorales de mélanome survie Exemple d’approche thérapeutique Cellules tumorales de mélanome X Développement de tumeurs