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第十五章 药物制剂处方设计前工作和优化技术

第十五章 药物制剂处方设计前工作和优化技术. 内容提要. 如何确定给药途径； 药物制剂处方前研究工作的目的和内容； 药物制剂的优化技术； 新药制剂的研究与申报。. 概述. 药物制剂设计是新药研究和开发的起点。 药物制剂设计的内容： ①对处方前工作包括理化性质、药理学药动学等有较全面的认识； ②根据药物的性质和治疗需要确定给药途径和剂型； ③选择辅料，进行处方和制备工艺优选。. 制剂设计的基础. 给药途径与剂型的确定 ＊ 药物制剂设计的基本原则 制剂的剂型与药物的吸收 制剂的评价与生物利用度. 药物制剂处方设计前工作.

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第十五章 药物制剂处方设计前工作和优化技术

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  1. 第十五章 药物制剂处方设计前工作和优化技术

  2. 内容提要 • 如何确定给药途径； • 药物制剂处方前研究工作的目的和内容； • 药物制剂的优化技术； • 新药制剂的研究与申报。

  3. 概述 药物制剂设计是新药研究和开发的起点。 药物制剂设计的内容： ①对处方前工作包括理化性质、药理学药动学等有较全面的认识； ②根据药物的性质和治疗需要确定给药途径和剂型； ③选择辅料，进行处方和制备工艺优选。

  4. 制剂设计的基础 • 给药途径与剂型的确定 • ＊药物制剂设计的基本原则 • 制剂的剂型与药物的吸收 • 制剂的评价与生物利用度

  5. 药物制剂处方设计前工作 一、任务和要求 ＊ 二、文献检索

  6. 电子报刊 • 健康报：http://www.jkb.com.cn • 中国医学论坛报：http://www.medtrib.com • 中国医药报：http://www.cntcm.com.cn • Science Daily:http://www.sciencedaily.com • Internal Medicine World Report: http://www.imwronline.com

  7. 参加讨论组（Discussions),网络新闻组（Usenet),BBS:参加讨论组（Discussions),网络新闻组（Usenet),BBS: • 丁香园： http://www.dxy.cn/bbs/ • 中国医药卫生论坛：http://www.15688.com.

  8. 国内医学综合网站 • 37℃医学网：http://www.37c.com.cn • 迈博健康资讯网：http://www.medboo.com • 中国健康网：http://www.healthoo.com • 中国医药经贸网：http://www.yyjm.net.cn

  9. 国外著名医药学机构和学会网站 • 美国国立医学图书馆（NIM): http://www.nlm.nih.gov • 美国药学学会（APA): http://www.aphanet.org (http://www.pharmacist.com)

  10. 三、分析方法研究 建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法对于制剂测定定量化至关重要。目前应用较多的方法有： （一）、UV光谱法； （二）、荧光分析法； （三）、高效液相色谱法； （四）、薄层色谱法。

  11. 四、药物理化性质的测定 对新药理化性质的研究主要包括Pka、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特征以及吸湿性等的测定。 ＊掌握各项测定的目的。 （一）、溶解度和Pka； 保证难溶性药物的溶解，选择剂型，调整溶液的pH值，选择增溶剂及增溶技术。

  12. （二）、分配系数：反映药物经膜转运的参数 对研究开发包含两相溶剂系统或其制备过程的制剂具有实际意义。根据制剂性质，通过分配系数指导处方或工艺条件。

  13. 分配系数 油/水分配系数（例如氯仿/水）是分子亲脂特性的量度。很多药物的活性与其油/水分配系数密切相关。 分配系数（partition coefficient ,P）代表药物分配在油相与水相中的比例。 P= C1/C2 C1在油相中的药物浓度 C2在水相中的药物浓度

  14. （三）、熔点和多晶型 药物的晶型之间的化学或物理稳定性出现明显差异影响生产及贮存稳定性。

  15. （三）熔点和多晶型 1、定义及重要性：多晶型是药物很重要的一个物理性质。药物常存在有一种以上的晶型，成为多晶型。多晶型的化学成分相同，晶格结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。 2、多晶型的研究方法； 3、多晶型的生成和转变； 4、在试制工作中可能引起的问题。

  16. （四）、吸湿性 决定处方工艺、操作环境的因素。对强吸湿性的药物应选择低吸湿性药物与之配伍。

  17. （四）、吸湿性 1、能从周围环境空气中吸收水分的药物具有吸湿性（hygroscopicity） 2、吸湿性是固体制剂研究的重要方面，尤其对水分敏感的剂型（如泡腾剂），可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。 （1）、不同制剂产品的吸湿性要求； （2）、不同药物和辅料的吸湿性不同； （3）、吸湿性的测定。

  18. （五）、粉体学性质 设计处方，提高制剂质量。 （六）、药物的生物利用度和体内动力学参数：选择剂型和剂量。

  19. 稳定性研究 1、内容：测定新药的物理化学性质和影响药物稳定性的因素； 2、稳定性测定方法； 3、稳定性试验方法；

  20. 六、药物配伍研究 （一）、固体制剂的配伍研究； （二）、液体制剂的配伍研究； 1、PH-反应速度图； 2、液体制剂；

  21. 第二节 药物制剂的优化设计 一、概述： 优化设计的优点：1、省时，降低成本以达到产品设计的要求；2、提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性；3、提高和保证最终产品的质量。 ＊制剂的优化过程： 1、选择可靠的优化方案，适应线性或非线性模型拟合； 2、建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度； 3、优化最佳工艺条件。

  22. 二、优化参数：限制性参数和非限制性参数 三、正交试验设计 四、均匀设计 五、单纯形优化法* 六、拉氏优化法

  23. 第三节 新药制剂的研究与申报 药物制剂处方前工作已成为许多国家新药报批的法定要求的一部分。 一、新药的分类：五类 二、申请新药需上报的项目 三、申报新制剂的四个主要内容* 1、处方工艺、辅料；2、稳定性实验； 3、溶出度试验； 4、生物利用度。

  24. 课后作业 请同学们练习利用Internet网和现有的图书馆资源查找药学资料： 1、任选一种常用的药用植物，查询其开发和研制状况； 2、任选一种合成药物，查询目前国外的研究情况，译成中文。 3、试练习以网络讨论组的方式获得药学资料。

  25. Noyes-Whitney公式dc/dt=SD/Vh（Cs – C） • S 为小片表面积； dc/dt为溶出速度； • D 为药物扩散系数； • V 为溶出介质体积； • h 为扩散层厚度； • Cs为药物饱和溶液浓度，C为时间t时药物浓度。 对药物制剂的体外研究，通常是选择适宜的条件进行实验，获得一系列实验数据。

  26. 药物制剂设计的基本原则 • 药物能迅速到达作用部位，保持药物有效浓度； • 避免药物在体内转运过程中的破坏； • 药物能溶于浸没生物膜的体液； • 保证体外溶出或释放与体内吸收相关； • 要考虑吸收部位与特点。

  27. 单纯形优化法 是一种动态调优的方法，不需要建立数学模式，不受因素个数的限制。 基本原理：若有n个需要优化试验的因素，单纯形则由n+1维空间多面体所构成，空间多面体的各顶点就是试验点。比较各试验点的结果，去掉最坏试验点，取其对称点作为新的试验点，该点称为“反射点”。新试验点与剩下的几个试验点又构成新的单纯形，新单纯形向最佳目标点更靠近。如此不断地向最优方向调整，最后找出最佳目标点。-

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