Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici ...
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Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006 PowerPoint PPT Presentation


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Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei rischi. Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006. CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE.

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Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006

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Presentation Transcript


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei rischi

Dr. Massimo Sansone

Farmacia – I.F.O.

Roma,16 maggio 2006


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (I)

1945

Mecloretamina

1950

Metotrexato

6-Mercaptopurina

Busulfan

1955

Clorambucil

Ciclofosfamide

1960

Vinblastina, vincristina

Fluorouracile, actinomicina D

Melfalan

1965

  • Prima chemioterapia adiuvante

  • con actinomicina D nel tumore

  • di Wilms

Procarbazina, 6-tioguanina

Citosina arabinoside

Adriamicina

1970

Bleomicina, dacarbazina

da G. Bonadonna, 1999 (modificata)


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (II)

1975

  • CMF adiuvante nel ca. mammario

  • Terapia adiuvante nell’osteosarcoma

  • Trapianto di midollo osseo

  • PVB nei tumori del testicolo

CCNU, BCNU, cisplatino

1980

  • Inizio chemioterapia primaria in

  • vari tumori solidi resecabili

Etoposide, mitoxantrone

1985

  • Trapianto autologo con GM-CSF

  • Espansione chemioterapia primaria

Carboplatino

Ifofosfamide + MESNA

1990

Paclitaxel, docetaxel

Topotecan, irinotecan

Gemcitabina

Oxaliplatino

  • Terapia antiemetica

1995

Trastuzumab

Rituximab

Imatinib mesilato

Cetuximab

Pemetrexed

Bevacizumab

2000

  • Chemioterapia mirata molecolare

  • (GIST)

da G. Bonadonna, 1999 (modificata)


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

G0

= fase di non proliferazione o di differenziazione

M

G2

G1

S

2° punto di controllo

Fase Non Specifici:

Alchilanti, Nitrosouree, Antibiotici, Cis-Platino, Dacarbazina

1° punto di controllo = Punto di restrizione

Fase S- specifici:

Citarabina, Metotrexato


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Il ciclo cellulare è contraddistinto da due fasi principali

Interfase = distinta a sua volta in

G1 (primo gap)

S (sintesi)

G2 (secondo gap)

fase M = mitosi e citocinesi


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Sintesi

pirimidinica

Sintesi

purinica

  • ACIDO FOSFONACETIL-L-ASPARTICO

  • Inibisce la biosintesi purinica

  • PENTOSTATINA

  • Inibisce l’adenosina deaminasi

  • IDROXIUREA

  • Inibisce la ribonucleotide reduttasi

  • 6-MERCAPTOPURINA

  • 6-TIOGUANINA

  • Inibisce la biosintesi

  • dell’anello purinico

  • Inibiscono le intercorversioni

  • nucleotidiche

ribonucleotidi

  • 5-FLUOROURACILE

  • Inibisce la sintesi dell’acido timidilico

  • CITARABINA

  • FLUDARABINA

  • 2-CLORODEOXIADENINOSINA

  • Inibiscono la sintesi del DNA

  • AGENTI ALCHILANTI

  • MITOMICINA C

  • CISPLATINO

  • PROCARBAZINA

  • DACARBAZINA

  • Formano addotti con il DNA

desossiribonucleotidi

  • METOTREXATO

  • Inibisce la riduzione

  • dell’acido diidrofolico

  • Blocca la sintesi purinica

  • e dell’acido timidilico

DNA

  • BLEOMICINA

  • ETOPOSIDE

  • TENIPOSIDE

  • Danneggiano il DNA e

  • ne impediscono il riparo

RNA

(transfer, messaggero,

ribosomiale)

  • L-ASPARAGINASI

  • Deamina l’asparagina

  • Inibisce la sintesi proteica

  • PACLITAXEL

  • ALCALOIDI DELLA VINCA

  • COLCHICINA

  • Inibiscono le funzioni dei

  • microtubuli

  • DACTINOMICINA

  • DAUNORUBICINA

  • DOXORUBICINA

  • MITOXANTRONE

  • Si intercalano nel DNA

  • Inibiscono la sintesi dell’RNA

proteine

enzimi (ecc.)

microtubuli


Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica i

Alchilanti Mecloretamina*

Ciclofosfamide

Ifosfamide

Melfalan

Clorambucil

Busulfano

Tiotepa

Altretamina*

Dacarbazina

Temozolomide

Nitrosouree Carmustina*

Lomustina

Fotemustina

Streptozotocina*

Composti di coordinazione del platino Cisplatino

Carboplatino

Oxaliplatino

Antimetaboliti Metotrexato

Raltitrexed

Citarabina

Gemcitabina

Fluorouracile

Capecitabina

Tegafur

UFT**

Mercaptopurina

Tioguanina

Fludarabina

Cladribina

Pentostatina

Idrossiurea

Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (I)

*non disponibile in commercio in Italia;** associazione precostituita con uracile/tegafur in rapporto molare 1:4

Informatore farmaceutico 2003


Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica ii

Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (II)

Informatore farmaceutico 2003

*non disponibile in commercio in Italia


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (III)

*non disponibile in commercio in Italia


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Principali ormoni e antiormoni utili in terapia oncologica


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Principali immunomodulatori ed altri farmaci non citotossici utili in terapia oncologica


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Terapia medica dei tumori

Stadi localmente

avanzati

Stadi avanzati

Stadi precoci

chirurgia

chemioterapia

della malattia metastatica

chemioterapia

neoadiuvante o

primaria

+/-

chemioterapia

adiuvante

radioterapia

chirurgia

chirurgia

guarigione

prolungamento

della sopravvivenza

palliazione

operabilità

guarigione

prolungamento

della sopravvivenza

guarigione

prolungamento

della sopravvivenza


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Ligands

Receptors

I

I

I

I

I

I

Esempi di bersagli molecolari coinvolti nella trasmissione del

segnale per lo sviluppo di farmaci antiblastici

Second messengers

Trascrizione

Translation

Proteolysis

From JB Gibbs, 2000, modified


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

“The first batch of small molecules - magic bullets”

CML, chronic myeloid leukemia; GIST, gastrointestinal stromal tumor; NSCLC, non small-

cell lung cancer; MM, multiple myeloma


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Triangolo chemioterapico

OSPITE

INTERAZIONI

FARMACO-OSPITE

INTERAZIONI

OSPITE-TUMORE

IMMUNORISPOSTA

TOSSICITA’

FARMACOCINETICA

MALATTIA

TERAPIA

TUMORE

FARMACO

CHEMIORESISTENZA

INTERAZIONI FARMACO-TUMORE


Illustrazione schematica del concetto di citotoletalit

Illustrazione schematica del concetto di citotoletalità

A. Primo trattamento

B. Secondo trattamento


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Intermittenza

Regole basilari

della chemioterapia

antitumorale

Polichemioterapia

Intensificazione


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Maggiore efficacia

antitumorale

Obiettivi della

polichemioterapia

antitumorale

Diminuita

chemioresistenza

Ridotta tossicità


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

TIPI DI TERAPIA MEDICA IN ONCOLOGIA

Chemioterapia citotossicità

passiva (immunizzazione)

Immunoterapia

attiva (stimolazione della

risposta immunitaria)

Ormonoterapia deplezione del ligando/

blocco dei recettori

inibizione fattori

di crescita specifici

dei tumori

Inibitori della

trasduzione

del segnale


Criteri della razionalit della polichemioterapia antitumorale

Criteri della razionalità della polichemioterapia antitumorale

  • Efficacia in monochemioterapia

  • Diversità nei singoli meccanismi di azione

  • Non sovrapponibilità degli effetti antiospite

  • Assenza di resistenza crociata


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Principali tipi di tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali

* mielosoppressione; **mucosite, ***alopecia, ****bleomicina esclusa


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Altra tossicità dei chemioterapici antitumorali


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Folate metabolism and targets

for antifolates

Pyrimidine

synthesis

dUMP

dTMP

TS

MTHFR

FH2

5,10-CH2FH4

10-CHOFH4

Vitamin

B6

5-CH3FH4

GAR

5-CH3FH4

RFC

FH4

GARFT

FGAR

Vitamin

B12

AICAR

AICARFT

MS

FAICAR

Purine

synthesis

Methionine

DHFR

Homocysteine

SAH

SAM

RFC, reduced folate carrier; MS, methionine synthase;

MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase;

TS, thymidylate synthase; DHFR, dihydrofolate reductase;

GARFT, glycinamide ribotide formyltransferase;

AICARFT, aminoimidazolecarboxamide ribotide formyltransferase

X

CH3X

DNA Methylation


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Glutamyl residue

Pteridine ring

O

H

10

9

dUMP

dTMP

N

4

5

6

2

Tetrahydrofolate

7

8

5,10-CH2FH4

FH2

NADPH

H

DHFR

NADP

FH4

MTX

H

Methotrexate (MTX)

H

n

First generation antifolate inhibitors of DHFR

p-amino

benzoate


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

FH2

NADPH

MTX(G)n

DNA

DHFR

dTMP

FPGS FPGH

NADP

TS

MTX

MTX

FH4

RFC

MFR

10-CHOFH4

dUMP

GARFT

5,10-CH2FH4

AICARFT

IMP

DNA, RNA

GMP

AMP

Meccanismo d’azione del metotrexato

MTX, metotrexato; RFC, carrier per i folati ridotti; MFR, recettore di mambrana per i folati; MTX(G)n;

MTX poliglutammato; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; FPGH, folilpoliglutammato idrolasi; FH2(G)n, acido

diidrofolico poliglutammico; FH4(G)n, acido tetraidrofolico poliglutammico;10-CHOF4, acido 10-formiltetraidrofolico;

DHFR, diidrofolico reduttasi; 5,10-CH2FH4, acido 5,10-metilentetraidrofolico; GARFT, glicinamide ribotide

transferasi; AICARFT, aminoimidazolcarbossiammide; ribotide transferasi; TS, timidilato sintasi; dTMP, acido

timidilico; dUMP, acido uridilico; IMP, inosina monofosfato; GMP, guanosina monofosfato; AMP, adenosina

monofosfato


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Formule di struttura di analoghi pirimidinici

Capecitabina

Fluorouracile

Floxuridina

Gemcitabina

Citarabina


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

F-RNA

FUMP

FUTP

FUDP

RR

OPRT

FdUTP

FdUDP

F-DNA

TP

TK

FdUMP

5-FU

FdUrd

DPD

dUMP

dTMP

dTTP

DHFU

TS

5,10-CH2H4PteGlu(n)

FPGS

H2PteGlu(n)

DNA

Metabolismo e meccanismo d’azione del fluorouracile

5-FU, fluorouracile; DHFU, diidrofluorouracile; FUMP, fluorouridina monofosfato; FUDP, fluorouridina difosfato; FUTP, fluorouridina trifosfato; FdUDP, fluorodesossiuridina difosfato; FdUTP, fluorodesossiuridina trifosfato; FdUrd, fluorodesossiuridina; FdUMP, fluorodesossiuridina monofosfato; dUMP, acido uridilico; dTMP, acido timidilico; dTTP, deossitimidina trifosfato; 5, 10-CH2H4PteGlu(n), coenzima 5,10-metilentetraidrofolico; H2PteGlu(n), acido diidrofolico; OPRT, orotato fosforibosiltransferasi; TP, timidina fosforilasi; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; DPD, diidropirimidina deidrogenasi; TK, timidina chinasi; RR, ribonucleotide reduttasi; TS, timidilato sintasi.


The egfr erbb family and ligands

The EGFR (erbB) Family and Ligands

EGF

TGFa

Amphiregulin

b-cellulin

HB-EGF

Epiregulin

NRG2

NRG3

Heregulins

b-cellulin

Heregulins

Cysteine-rich

domains

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

Tyrosine kinase

domain

C-terminus

HER1

EGFR

ErbB-1

HER2/neu

ErbB-2

HER3

ErbB-3

HER4

ErbB-4


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

P

P

P

P

P

P

Structure of the EGF receptor and its mechanism of activation

EGFR

HER2

HER3

HER4

Ligand

(e.g. EGF, TGF)

1. receptor dimerization

Extracellular

domain

Cell membrane

Tyrosine

kinase

domain

2. tyrosine kinase domain

activation

ATP

ATP

  • transphosphorylation

C-terminus

domain

Cytoplasmatic

region

  • phosphorylation of

  • substrate tyrosines

P

P

Inactive monomers

  • signal transduction

From E. Raymond et al., 2000 (modified)


Anti egf receptor antibodies

Anti-EGF Receptor antibodies

SCCHN, squamous cell head and neck cancer; NSCLC, non-small cell lung cancer

From J. Baselga, 2001 (modified)


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Via della trasduzione del segnale mediata da VEGF e sua inibizione farmacologica

IGF-1

PDGF

bevacizumab

VEGF

Cellula

tumorale

ipossia

EGF

VEGFR

VEGFR

COX-2

NO

oncogeni

Cellula endoteliale

IL-8

bFGF

TKI

PIP2

PI3K

PLCg

K

K

DAG + IP3

SHC

GRB2

AKT

PKC

Raf

MEK

ERK

eNOS

PKCa

PKCe

NO

Trascrizione genica

Progressione ciclo-cellulare

Permeabilità

Sopravvivenza

Proliferazione

Migrazione

Zachary I, 2003

ANGIOGENESI


Sviluppo dei chemioterapici antitumorali

Sviluppo dei chemioterapici antitumorali

Acquisizione

Screening

Produzione e Formulazione

Tossicologia

Studi clinici di fase I

Studi clinici di fase II

Studi clinici di fase III e IV

Pratica medica


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (I)


Dr massimo sansone farmacia i f o roma 16 maggio 2006

Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (II)


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