Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici ...
Sponsored Links
This presentation is the property of its rightful owner.
1 / 36

Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006 PowerPoint PPT Presentation


  • 149 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei rischi. Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006. CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE.

Download Presentation

Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei rischi

Dr. Massimo Sansone

Farmacia – I.F.O.

Roma,16 maggio 2006


CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE


Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (I)

1945

Mecloretamina

1950

Metotrexato

6-Mercaptopurina

Busulfan

1955

Clorambucil

Ciclofosfamide

1960

Vinblastina, vincristina

Fluorouracile, actinomicina D

Melfalan

1965

  • Prima chemioterapia adiuvante

  • con actinomicina D nel tumore

  • di Wilms

Procarbazina, 6-tioguanina

Citosina arabinoside

Adriamicina

1970

Bleomicina, dacarbazina

da G. Bonadonna, 1999 (modificata)


Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (II)

1975

  • CMF adiuvante nel ca. mammario

  • Terapia adiuvante nell’osteosarcoma

  • Trapianto di midollo osseo

  • PVB nei tumori del testicolo

CCNU, BCNU, cisplatino

1980

  • Inizio chemioterapia primaria in

  • vari tumori solidi resecabili

Etoposide, mitoxantrone

1985

  • Trapianto autologo con GM-CSF

  • Espansione chemioterapia primaria

Carboplatino

Ifofosfamide + MESNA

1990

Paclitaxel, docetaxel

Topotecan, irinotecan

Gemcitabina

Oxaliplatino

  • Terapia antiemetica

1995

Trastuzumab

Rituximab

Imatinib mesilato

Cetuximab

Pemetrexed

Bevacizumab

2000

  • Chemioterapia mirata molecolare

  • (GIST)

da G. Bonadonna, 1999 (modificata)


G0

= fase di non proliferazione o di differenziazione

M

G2

G1

S

2° punto di controllo

Fase Non Specifici:

Alchilanti, Nitrosouree, Antibiotici, Cis-Platino, Dacarbazina

1° punto di controllo = Punto di restrizione

Fase S- specifici:

Citarabina, Metotrexato


Il ciclo cellulare è contraddistinto da due fasi principali

Interfase = distinta a sua volta in

G1 (primo gap)

S (sintesi)

G2 (secondo gap)

fase M = mitosi e citocinesi


Sintesi

pirimidinica

Sintesi

purinica

  • ACIDO FOSFONACETIL-L-ASPARTICO

  • Inibisce la biosintesi purinica

  • PENTOSTATINA

  • Inibisce l’adenosina deaminasi

  • IDROXIUREA

  • Inibisce la ribonucleotide reduttasi

  • 6-MERCAPTOPURINA

  • 6-TIOGUANINA

  • Inibisce la biosintesi

  • dell’anello purinico

  • Inibiscono le intercorversioni

  • nucleotidiche

ribonucleotidi

  • 5-FLUOROURACILE

  • Inibisce la sintesi dell’acido timidilico

  • CITARABINA

  • FLUDARABINA

  • 2-CLORODEOXIADENINOSINA

  • Inibiscono la sintesi del DNA

  • AGENTI ALCHILANTI

  • MITOMICINA C

  • CISPLATINO

  • PROCARBAZINA

  • DACARBAZINA

  • Formano addotti con il DNA

desossiribonucleotidi

  • METOTREXATO

  • Inibisce la riduzione

  • dell’acido diidrofolico

  • Blocca la sintesi purinica

  • e dell’acido timidilico

DNA

  • BLEOMICINA

  • ETOPOSIDE

  • TENIPOSIDE

  • Danneggiano il DNA e

  • ne impediscono il riparo

RNA

(transfer, messaggero,

ribosomiale)

  • L-ASPARAGINASI

  • Deamina l’asparagina

  • Inibisce la sintesi proteica

  • PACLITAXEL

  • ALCALOIDI DELLA VINCA

  • COLCHICINA

  • Inibiscono le funzioni dei

  • microtubuli

  • DACTINOMICINA

  • DAUNORUBICINA

  • DOXORUBICINA

  • MITOXANTRONE

  • Si intercalano nel DNA

  • Inibiscono la sintesi dell’RNA

proteine

enzimi (ecc.)

microtubuli


Alchilanti Mecloretamina*

Ciclofosfamide

Ifosfamide

Melfalan

Clorambucil

Busulfano

Tiotepa

Altretamina*

Dacarbazina

Temozolomide

Nitrosouree Carmustina*

Lomustina

Fotemustina

Streptozotocina*

Composti di coordinazione del platino Cisplatino

Carboplatino

Oxaliplatino

Antimetaboliti Metotrexato

Raltitrexed

Citarabina

Gemcitabina

Fluorouracile

Capecitabina

Tegafur

UFT**

Mercaptopurina

Tioguanina

Fludarabina

Cladribina

Pentostatina

Idrossiurea

Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (I)

*non disponibile in commercio in Italia;** associazione precostituita con uracile/tegafur in rapporto molare 1:4

Informatore farmaceutico 2003


Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (II)

Informatore farmaceutico 2003

*non disponibile in commercio in Italia


Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (III)

*non disponibile in commercio in Italia


Principali ormoni e antiormoni utili in terapia oncologica


Principali immunomodulatori ed altri farmaci non citotossici utili in terapia oncologica


Terapia medica dei tumori

Stadi localmente

avanzati

Stadi avanzati

Stadi precoci

chirurgia

chemioterapia

della malattia metastatica

chemioterapia

neoadiuvante o

primaria

+/-

chemioterapia

adiuvante

radioterapia

chirurgia

chirurgia

guarigione

prolungamento

della sopravvivenza

palliazione

operabilità

guarigione

prolungamento

della sopravvivenza

guarigione

prolungamento

della sopravvivenza


Ligands

Receptors

I

I

I

I

I

I

Esempi di bersagli molecolari coinvolti nella trasmissione del

segnale per lo sviluppo di farmaci antiblastici

Second messengers

Trascrizione

Translation

Proteolysis

From JB Gibbs, 2000, modified


“The first batch of small molecules - magic bullets”

CML, chronic myeloid leukemia; GIST, gastrointestinal stromal tumor; NSCLC, non small-

cell lung cancer; MM, multiple myeloma


Triangolo chemioterapico

OSPITE

INTERAZIONI

FARMACO-OSPITE

INTERAZIONI

OSPITE-TUMORE

IMMUNORISPOSTA

TOSSICITA’

FARMACOCINETICA

MALATTIA

TERAPIA

TUMORE

FARMACO

CHEMIORESISTENZA

INTERAZIONI FARMACO-TUMORE


Illustrazione schematica del concetto di citotoletalità

A. Primo trattamento

B. Secondo trattamento


Intermittenza

Regole basilari

della chemioterapia

antitumorale

Polichemioterapia

Intensificazione


Maggiore efficacia

antitumorale

Obiettivi della

polichemioterapia

antitumorale

Diminuita

chemioresistenza

Ridotta tossicità


TIPI DI TERAPIA MEDICA IN ONCOLOGIA

Chemioterapia citotossicità

passiva (immunizzazione)

Immunoterapia

attiva (stimolazione della

risposta immunitaria)

Ormonoterapia deplezione del ligando/

blocco dei recettori

inibizione fattori

di crescita specifici

dei tumori

Inibitori della

trasduzione

del segnale


Criteri della razionalità della polichemioterapia antitumorale

  • Efficacia in monochemioterapia

  • Diversità nei singoli meccanismi di azione

  • Non sovrapponibilità degli effetti antiospite

  • Assenza di resistenza crociata


Tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali


Principali tipi di tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali

* mielosoppressione; **mucosite, ***alopecia, ****bleomicina esclusa


Altra tossicità dei chemioterapici antitumorali


Folate metabolism and targets

for antifolates

Pyrimidine

synthesis

dUMP

dTMP

TS

MTHFR

FH2

5,10-CH2FH4

10-CHOFH4

Vitamin

B6

5-CH3FH4

GAR

5-CH3FH4

RFC

FH4

GARFT

FGAR

Vitamin

B12

AICAR

AICARFT

MS

FAICAR

Purine

synthesis

Methionine

DHFR

Homocysteine

SAH

SAM

RFC, reduced folate carrier; MS, methionine synthase;

MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase;

TS, thymidylate synthase; DHFR, dihydrofolate reductase;

GARFT, glycinamide ribotide formyltransferase;

AICARFT, aminoimidazolecarboxamide ribotide formyltransferase

X

CH3X

DNA Methylation


Glutamyl residue

Pteridine ring

O

H

10

9

dUMP

dTMP

N

4

5

6

2

Tetrahydrofolate

7

8

5,10-CH2FH4

FH2

NADPH

H

DHFR

NADP

FH4

MTX

H

Methotrexate (MTX)

H

n

First generation antifolate inhibitors of DHFR

p-amino

benzoate


FH2

NADPH

MTX(G)n

DNA

DHFR

dTMP

FPGS FPGH

NADP

TS

MTX

MTX

FH4

RFC

MFR

10-CHOFH4

dUMP

GARFT

5,10-CH2FH4

AICARFT

IMP

DNA, RNA

GMP

AMP

Meccanismo d’azione del metotrexato

MTX, metotrexato; RFC, carrier per i folati ridotti; MFR, recettore di mambrana per i folati; MTX(G)n;

MTX poliglutammato; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; FPGH, folilpoliglutammato idrolasi; FH2(G)n, acido

diidrofolico poliglutammico; FH4(G)n, acido tetraidrofolico poliglutammico;10-CHOF4, acido 10-formiltetraidrofolico;

DHFR, diidrofolico reduttasi; 5,10-CH2FH4, acido 5,10-metilentetraidrofolico; GARFT, glicinamide ribotide

transferasi; AICARFT, aminoimidazolcarbossiammide; ribotide transferasi; TS, timidilato sintasi; dTMP, acido

timidilico; dUMP, acido uridilico; IMP, inosina monofosfato; GMP, guanosina monofosfato; AMP, adenosina

monofosfato


Formule di struttura di analoghi pirimidinici

Capecitabina

Fluorouracile

Floxuridina

Gemcitabina

Citarabina


F-RNA

FUMP

FUTP

FUDP

RR

OPRT

FdUTP

FdUDP

F-DNA

TP

TK

FdUMP

5-FU

FdUrd

DPD

dUMP

dTMP

dTTP

DHFU

TS

5,10-CH2H4PteGlu(n)

FPGS

H2PteGlu(n)

DNA

Metabolismo e meccanismo d’azione del fluorouracile

5-FU, fluorouracile; DHFU, diidrofluorouracile; FUMP, fluorouridina monofosfato; FUDP, fluorouridina difosfato; FUTP, fluorouridina trifosfato; FdUDP, fluorodesossiuridina difosfato; FdUTP, fluorodesossiuridina trifosfato; FdUrd, fluorodesossiuridina; FdUMP, fluorodesossiuridina monofosfato; dUMP, acido uridilico; dTMP, acido timidilico; dTTP, deossitimidina trifosfato; 5, 10-CH2H4PteGlu(n), coenzima 5,10-metilentetraidrofolico; H2PteGlu(n), acido diidrofolico; OPRT, orotato fosforibosiltransferasi; TP, timidina fosforilasi; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; DPD, diidropirimidina deidrogenasi; TK, timidina chinasi; RR, ribonucleotide reduttasi; TS, timidilato sintasi.


The EGFR (erbB) Family and Ligands

EGF

TGFa

Amphiregulin

b-cellulin

HB-EGF

Epiregulin

NRG2

NRG3

Heregulins

b-cellulin

Heregulins

Cysteine-rich

domains

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

Tyrosine kinase

domain

C-terminus

HER1

EGFR

ErbB-1

HER2/neu

ErbB-2

HER3

ErbB-3

HER4

ErbB-4


P

P

P

P

P

P

Structure of the EGF receptor and its mechanism of activation

EGFR

HER2

HER3

HER4

Ligand

(e.g. EGF, TGF)

1. receptor dimerization

Extracellular

domain

Cell membrane

Tyrosine

kinase

domain

2. tyrosine kinase domain

activation

ATP

ATP

  • transphosphorylation

C-terminus

domain

Cytoplasmatic

region

  • phosphorylation of

  • substrate tyrosines

P

P

Inactive monomers

  • signal transduction

From E. Raymond et al., 2000 (modified)


Anti-EGF Receptor antibodies

SCCHN, squamous cell head and neck cancer; NSCLC, non-small cell lung cancer

From J. Baselga, 2001 (modified)


Via della trasduzione del segnale mediata da VEGF e sua inibizione farmacologica

IGF-1

PDGF

bevacizumab

VEGF

Cellula

tumorale

ipossia

EGF

VEGFR

VEGFR

COX-2

NO

oncogeni

Cellula endoteliale

IL-8

bFGF

TKI

PIP2

PI3K

PLCg

K

K

DAG + IP3

SHC

GRB2

AKT

PKC

Raf

MEK

ERK

eNOS

PKCa

PKCe

NO

Trascrizione genica

Progressione ciclo-cellulare

Permeabilità

Sopravvivenza

Proliferazione

Migrazione

Zachary I, 2003

ANGIOGENESI


Sviluppo dei chemioterapici antitumorali

Acquisizione

Screening

Produzione e Formulazione

Tossicologia

Studi clinici di fase I

Studi clinici di fase II

Studi clinici di fase III e IV

Pratica medica


Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (I)


Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (II)


  • Login