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CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS Direction des laboratoires et des Contrôles

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CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS Direction des laboratoires et des Contrôles. Pr. Pierre-Antoine BONNET Directeur scientifique Site Montpellier-Vendargues. ACTIVITES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS. LOCALISATION. Site de Saint-Denis (60 agents)

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contr le de qualite des medicaments direction des laboratoires et des contr les

CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTSDirection des laboratoires et des Contrôles

Pr. Pierre-Antoine BONNET

Directeur scientifique Site Montpellier-Vendargues

localisation
LOCALISATION

Site de Saint-Denis (60 agents)

LABORATOIRES (Sang ; Produits sanguins ; Tissus ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie) - PHARMACOPEE - DIRECTION

Site de Lyon (48 agents)

LABORATOIRES (Vaccins ; Sérum ; Produits thérapeutiques annexes)

143/147, bd Anatole France

93 285 SAINT-DENIS CEDEX

321, avenue Jean Jaurès

69 007 LYON

PARIS

Site de Vendargues (99 agents)

LABORATOIRES (Médicaments chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs médicaux ; Produits frontières ; Biocides)

LYON

635, rue de la Garenne

34 740 VENDARGUES

MONTPELLIER

les laboratoires de contr le de l afssaps
LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS

DEMEB DEDIM DE2PCB

DIE

EVALUATION

INSPECTION

ETABLISSEMENTS

DOSSIERS

CONTRÔLE

PRODUITS

LES TROIS METIERS TECHNIQUES DE L’AFSSAPS

le contr le de qualite des medicaments par les laboratoires nationaux de contr le
LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE
  • LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR :
  • L’EVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT
  • Faite par les Autorités d’Enregistrement (en France : Afssaps)
  • L’INSPECTION DES SITES DE FABRICATION
  • Faite par les Autorités d’Inspection (en France : Afssaps)
  • LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE
  • Fait : - par les Autorités de Contrôle (en France : Afssaps)
  • - dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle indépendants du fabricant
objectifs des controles en laboratoire
OBJECTIFS DES CONTROLES EN LABORATOIRE
  • EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT
  • COMPOSITION QUALITATIVE
  • COMPOSITION QUANTITATIVE
  • CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES
  • ESSAIS
  • PURETE
  • STABILITE
  • PROPRETE MICROBIOLOGIQUE
  • ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)
les referentiels des controles
LES REFERENTIELS DES CONTROLES
  • DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE CONTROLE :

- CONSENSUELS (Fabricants – Experts – Autorités)

- VALIDES

- OPPOSABLES

  • PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM

PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE PRIME)

GUIDELINES SPECIFIQUES

les controles de qualite des medicaments par les laboratoires nationaux de controle
LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE

LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE

  • LES ECHANTILLONS DE PRODUITS

Règles d’échantillonnage

Conditions d’envoi

  • LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM
  • LA PHARMACOPEE
  • EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES CONTROLES ADAPTES
  • PERSONNEL QUALIFIE
le contr le de qualite des medicaments par les laboratoires nationaux de contr le1
LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE

LES QUESTIONS POSEES

  • LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE

- PHARMACOPEE (Nationale – Européenne)

- PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM

  • LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

 Identification du principe actif

Dosage du principe actif

Nature et taux d’impuretés

Masse, sécabilité, pH

 Propreté microbiologique

Stérilité

 Activité biologique (in vivo chez le rongeur ou in vitro)

 Toxicité anormale

Tolérance locale

pharmacopee europeenne
35 États membres (inclus 26 pays de l’Union européenne) :

AllemagneAutriche

BelgiqueBosnie et HerzegovineBulgarieChypre

Croatie Danemark

EspagneEstonie

FinlandeFrance

GrèceHongrie

Irlande Islande

ItalieLettonie

Lituanie Luxembourg

Malte Norvège

Pays-basPortugal

République Tchèque Roumanie

ex-République yougoslave de Macédoine (FYROM)

Royaume-Uni Serbie et Monténégro SlovaquieSlovénie

Suède Suisse

Turquie

Commission des Communautés européennes

PHARMACOPEE EUROPEENNE

14 Observateurs :• Pays européens :

Albanie

Georgie

Pologne

Ukraine

• Pays non - européens

Algérie

Australie

Canada

Chine

Malaisie

Maroc

Sénégal

Syrie

Tunisie

• OMS

le contexte europeen des controles en laboratoire
LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES EN LABORATOIRE

NATIONAL Ministère DGS

AFSSAPS Saint-Denis

DLC 3 sites

  • PROGRAMMES NATIONAUX :
  • POUR LES AMM NATIONALES
  • POUR LES PRODUITS DE SANTE AUTRES QUE MEDICAMENTS

EUROPEEN Conseil de l’Europe

DEQM Strasbourg

Réseau OMCLs 35 Etats

  • PROGRAMMES EUROPEENS :
  • AMM CENTRALISEES
  • AMM RECONNAISSANCE MUTUELLE
  • LIBERATION DE LOTS DE VACCINS ET MDS
  • STANDARDISATION

EMEA Londres Union Européenne

les controles de qualite des medicaments par les laboratoires nationaux de controle1
LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE
  • Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES

(vaccins et Médicaments dérivés du sang)

LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES EUROPEENNES

  • Pour les autres MEDICAMENTS

SURVEILLANCE DU MARCHE

-Programme annuel de contrôle

systématique ou analyse de risque

-Contrôle suite à des urgences (Pharmacovigilance….)

-Contrôle partagé entre différents OMCLs selon compétences

LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES SUR LE MARCHE

la surveillance du marche par les controles en laboratoire
LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES CONTROLES EN LABORATOIRE
  • AU NIVEAU NATIONAL : TOUS LES PRODUITS DE SANTE

 MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE

 PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE FRANÇAIS : PRODUITS SANGUINS – COSMETIQUES – DISPOSITIFS MEDICAUX – PLANTES MEDICINALES…

SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR L’AFSSAPS

ET

EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS D’INCIDENT OU D’ACCIDENT

  • AU NIVEAU EUROPEEN : LES MEDICAMENTS

 LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE CENTRALISEE

SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR LA DIRECTION EUROPEENNE DE LA QUALITE DU MEDICAMENT AGISSANT PAR CONTRAT AVEC L’AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT

la surveillance du marche procedure
LA SURVEILLANCE DU MARCHE PROCEDURE

SELECTION DE PRODUITS

SELECTION DE LOTS AU HASARD

DEMANDE DES LOTS AUX FABRICANTS

OU

PRELEVEMENTS DES LOTS PAR L’INSPECTION

RECEPTION DES ECHANTILLONS A LA DLC

REALISATION DES CONTROLES

BULLETINS D’ANALYSE

Fabricant

DIE DEMEB DLC

amm centralisees contr le du marche europeen programme cap
AMM CENTRALISEES : CONTRÔLE DU MARCHE EUROPEEN/PROGRAMME « CAP »

EMEA

DEQM

Contrat : EMEA - DEQM

Convention : DEQM – OMCLs

Échantillons : 3 marchés nationaux / prélevés par les inspections nationales

Protocole : celui du dossier d’AMM

Formulaires de rapport : modèle DEQM

AQ ISO 17 025

Programmes annuels

OMCL1  OMCL2

Biotechologique : 60 jours

Chimique : 40 jours

RAPPORT

DEQM

EMEA

Rapporteur et Co-rapporteur

dlc complementarite evaluation inspection controle exemple des generiques
DLC : COMPLEMENTARITE : EVALUATION – INSPECTION – CONTROLE : EXEMPLE DES GENERIQUES
  • EVALUATION

ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES

  • INSPECTION

CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES

  • CONTRÔLE

GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES

- IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF

- QUALITE MICROBIOLOGIQUE

- TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN FONCTION DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

les generiques les controles en laboratoire
LES GENERIQUESLES CONTROLES EN LABORATOIRE
  • 1 GROUPE GENERIQUE
  • LA REFERENCE ET SES GENERIQUES
  • LES PRODUITS FINIS
  • LE DOSSIER « LE PLUS ACTUALISE »

- - -

UNE SERIE D’ANALYSES AU MEME MOMENT – PAR LES MEMES AGENTS – AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS – SUR LES MEMES PARAMETRES

- - -

VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS

- - -

2 QUESTIONS :

  • CONFORME OU NON CONFORME ?
  • MEME QUALITE OU PAS ?
slide23
CAUSES DE NON CONFORMITE

Tous types de programmes confondus

* Contamination d’un lot de Bromazepam par de l’Amitriptyline

slide24
ACTIONS ENTREPRISES PAR L’ Afssaps

Suivi des réunions non-conformités inter-directions

167 Actions menées pour un total de 1845 spécialités analysées, soit en moyenne 1 action pour 11 produits contrôlés

contr le des arv en france et en europe
Contrôle des ARV en France et en Europe:
  • ARV: Médicaments en procédure européenne (CAP):
    • Evaluation centralisée par l’EMEA
    • Inspections coordonnées par l’EMEA
    • Contrôles en laboratoire coordonnés par l’EDQM

CONTROLES EN LABORATOIRE

- prélèvements dans différents pays européens (3/4 lots)

- répartis entre laboratoires compétents du réseau

- sur la base des dossiers d’AMM et monogr. PE

- suivi coordonné par l’EDQM / EMEA

1999-2006: 22 ARV contrôlés dont 6 par l’AFSSAPS

arv principes actifs monographies de r f rence
ARV principes actifs:Monographies de référence
  • PHARMACOPEE EUROPEENNE:

Monographies principes actifs:

Didanosine (CRS + Imp. identif)

Indinavir (CRS + Imp. identif)

Lamivudine (CRS + Imp. identif)

Névirapine (CRS + Imp. identif))

Ritonavir (CRS + Imp. identif)

Stavudine (CRS + Imp. identif)

Zidovudine (CRS + Imp. identif)

Saquinavir (en cours)

m dicaments arv monographies de r f rence
Médicaments ARV : Monographies de référence
  • Pharmacopée Internationale

http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia

Abacavir tablets

Didanosine oral powder, liquid for oral use, tablets

Lamivudine tablets

Stavudine capsules

Zidovudine capsules, IV infusion,

Zidovudine & Lamivudine tablets

Zidovudine, Lamivudine & Abacavir tablets

m dicaments arv pr qualification oms
Médicaments ARV : Pré-qualification OMS
  • Programme de préqualification OMS

http://www.who.int/prequal

- Evaluation des dossiers

- Inspections des sites de production (rapports publics)

- Contrôles de qualité en laboratoire à la demande de l’OMS

Préqualification des produits: médicaments / producteur

Sept. 2007: 43 médicaments préqualifiés

m dicaments arv qualification et dosage des pa contrefa ons
Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons
  • Expertise spécifique de la DLC

- Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV

- Développement et validation de 2 méthodes complémentaires d’identification et de dosage des ARV (HPLC UV)

- Contrôle de 111 médicaments ARV (origine Asie et Afrique) en collaboration avec l’OMS

- Possibilité d’identification de produits inconnus par HPLC/MS/MS

m dicaments arv qualification et dosage des pa contrefa ons1
Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons
  • Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV

Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir, didanosine, efavirenz, emfuvirtide, emtricitabine, fosamprenavir, indinavir, lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir, saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir, zalcitabine, zidovudine

m dicaments arv qualification et dosage des pa contrefa ons2
Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons
  • Méthode de contrôle Contrefaçons

Mise au point par les laboratoires de l’AFSSAPS

Deux méthodes complémentaires permettant:

- l’identification des principes actifs ARV

- le dosage des ARV dans le produit fini

- Applicable pour la détermination et le dosage de 19 ARV:

- 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse transcriptase

- 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de protéase

- Appliquée au contrôle de 111 produits différents (coll. OMS)

les m dicaments anti r troviraux
Les médicaments anti-rétroviraux

H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007) 376-383.

les m dicaments anti r troviraux3
Les médicaments anti-rétroviraux

ARV Non Nucléosides, Antiprotéases

exemple ginovir
Exemple: Ginovir

GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain)

Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie

Formule : Zidovudine 200 mg

Lamivudine 150 mg

Indinavir 40 mg

Contrôles AFSSAPS: Zidovudine 201 mg

Stavudine 40 mg

- Absence de Lamivudine et Indinavir

- Présence d’un autre composé (non ARV)

identifié par HPLC/MS: Guanosine

retrait international des lots de viracept
Retrait international des lots de VIRACEPT
  • VIRACEPT: Nelfinavir mésilate

Comprimés 250 mg, poudre orale

P.E.: Monographie sur les mésilates:

La méthode de production doit être évaluée de façon à déterminer le potentiel de formation de mésilates d’alkyles… Si nécessaire, la méthode de production est validée pour démontrer que les mésylates d’alkyles ne sont pas détectables dans le produit final.

  • ►PRODUCCIÓN
  • Se debe evaluar el método de producción para determinar la posibilidad de formación de mesilatos de alquilo, que es particularmente probable cuando el medio de reacción contiene alcoholes inferiores. Si es necesario, el método de producción se valida para demostrar que los mesilatos de alquilo no son detectables en el producto final.
retrait international des lots de viracept1
Retrait international des lots de VIRACEPT
  • VIRACEPT: Nelfinavir mésilate
  • Problème: détermination dans le produit fini des taux d’EMS et MMS (méthane sulfonates)

Juin 2007: Mise au point et validation d’une méthode de dosage indépendamment par Lab. ROCHE et par DLC/AFSSAPS

DLC: Méthode sur la base d’une méthode mise au point sur différentes matières premières.

Difficulté d’adaptation au PF (pb d’extraction et de spécificité)

- Extraction liquide liquide (Acétate d’éthyle) + filtration

- Analyse par GC/MS: validation entre 5 et 1500 ppm

Présence dans plusieurs lots d’EMS à taux entre 10 et 1000 ppm

m dicaments anticanc reux
Médicaments Anticancéreux:
  • Grande diversité des médicaments de cette classe thérapeutique ATC code LO….
  • Médicaments chimiques et/ou biologiques
  • Alkylants, antimétabolites, agents du fuseau, inhibiteurs des topoisomérases, hormones, anti-hormones, Anticorps monoclonaux, cytokines…
  • Procédures nationales, MRP, CAP
  • Princeps et Génériques
  • Pas de préqualification OMS
m dicaments anticanc reux1
Médicaments Anticancéreux:
  • Enquête spécifique menée par les laboratoires de contrôle de l’AFSSAPS dans le cadre du plan CANCER
  • Contrôle de 42 spécialités issues de 9 groupes différents:
  • Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine,Doxorubicine, Pinarubicine, Daunorubicine,Gemcitabine, Etoposide…
  • - Contrôles spécifiques (dosages, impuretés..)
  • - Médicaments toxiques CMR:
  • - Conditions spécifiques
  • de manipulation et de traitement…
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