Le molecole chiave dell apoptosi
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Le molecole chiave dell’apoptosi. P53 Caspasi. Bcl2 family IAP family Death Receptors. IAP family. IAP = Inhibitor of Apoptosis Protein. proteine endogene che funzionano come regolatori intrinseci della cascata delle caspasi.

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Le molecole chiave dell’apoptosi

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Presentation Transcript


Le molecole chiave dell apoptosi

Le molecole chiave dell’apoptosi

  • P53

  • Caspasi

  • Bcl2 family

  • IAP family

  • Death Receptors


Iap family

IAP family

  • IAP = Inhibitor of Apoptosis Protein

  • proteine endogene che funzionano come regolatori

    intrinseci della cascata delle caspasi

  • legandosi alle caspasi (anche già attivate) ne inibiscono

    l’attività enzimatica e ne promuovono ubiquitinazione e

    degradazione

  • le prime IAP furono identificate nel baculovirus ->

    conservate in drosophila e nei vertebrati


Le molecole chiave dell apoptosi

  • BIR domain: baculoviral IAP repeat (70-80 aa), responsabili per

    l’interazione con le varie caspasi. Interazioni con specifiche caspasi sono

    attribuite ai singoli BIR domains (BIR3-Casp9, BIR2-Casp3/7)

  • RING Finger: Zn-finger domain capace di chelare due atomi di Zn. Si

    trova di solito in proteine che funzionano come E3-Ub ligasi (adattatori

    che reclutano un substrato per un enzima E2 specifico -> targeting per la

    degradazione proteasoma-mediata)


Le molecole chiave dell apoptosi

Regolatori negativi delle IAP

  • proteine in grado di legare le IAP sopprimendone

    l’attività antiapoptotica

  • XAF-1, XIAP-Associated Factor-1: legando XIAP blocca

    la suaazioneinibitricesu Casp-3 e reverte la suaazione

    protettiva verso l’apoptosiindotta da chemioterapici.

    Espresso a buonilivelli in tuttiitessuti, èinvece

    estremamente basso nellamaggioranzadellelineecellulari

    di originetumoraleusatenellaricerca di laboratorio.

    La perditadell’espressione di questaproteinanelle cellule

    trasformatepotrebbecontribuireallamaggiorresistenza

    all’apoptosichecaratterizza le cellule tumorali.


Le molecole chiave dell apoptosi

  • Smac, second mitochondria-derived activator of caspases.

    Proteinanormalmenteresidenteall’interno del mitocondrio

    e rilasciatanelcitoplasmaduranteilprocessoapoptotico.

    E’ un dimero in grado di legarsi a XIAP, IAP-1/-2 e Survivin

    Si legaaglistessi BIR domain legatidallecaspasi ->

    inibiscel’azioneantiapoptoticadelle IAP per competizione

    o spiazzamento.


Le molecole chiave dell apoptosi1

Le molecole chiave dell’apoptosi

  • P53

  • Caspasi

  • Bcl2 family

  • IAP family

  • Death Receptors


Le molecole chiave dell apoptosi

  • tumor suppressor

  • mutata nel 50% di tumori umani: è la lesione

    genetica più frequente

P53

  • le mutazioni osservate nei tumori clusterizzano

    principalmente nella regione responsabile del

    legame al DNA

  • conservataneivertebrati, possiedeomologhi

    anche in drosophila e c.elegans


Le molecole chiave dell apoptosi

  • organizzata in 4 domain funzionali, la suafunzione

    èfinementeregolata a piùlivelli:

    - fosforilazione, acetilazione-> degradazione

  • è un fattore di trascrizioneedagisce in forma di

    omotetramero

  • regola la trascrizione di gruppi di genicoinvolti in

    - arresto del ciclocellulare

    - apoptosi

    - senescenza


Le molecole chiave dell apoptosi

  • proteina molto instabile, i cui livelli sono

    mantenuti costantentemente bassi all’interno

    della cellula tramite degradazione mediata dalla

    proteina Mdm2

  • i suoi livelli cellulari aumentano per mancata

    degradazione (inattivazione di Mdm2)

  • aumento in seguito a danno del DNA (UV, raggiX,

    chemioterapici) -> due principaliconseguenze:

    - arresto del ciclocellulare (danno moderato)

    - apoptosi (danno forte)


Le molecole chiave dell apoptosi

PUMA

NOXA


Pathways anti apoptotici

Pathways anti-apoptotici


Invecchiamento cellulare e dell organismo

Invecchiamentocellulare e dell’organismo


Invecchiamento

Invecchiamento

  • Un problemasociale di enormeimportanzanelmondooccidentale;

  • L’ItaliaéunodeiPaesipiúvecchi del mondo.


Invecchiamento patologico e invecchiamento fisiologico

Invecchiamentopatologico e invecchiamento “fisiologico”

  • Malattie la cui incidenza e le cui manifestazioni sono maggiori con l’avanzare dell’etá: cancro, arteriosclerosi e malattie cardiovascolari, p.es.

  • Accanto a queste “malattie”, l’invecchiamento si manifesta con una complessa serie di “sintomi” legati al progressivo decadimento delle funzioni cellulari

  • Sembrerebbe quindi che la medicina debba o: 1) scoprire cure specifiche per ogni specifica malattia collegata all’invecchiamento, oppure 2) intervenire sull’invecchiamento “fisiologico” per rallentare le manifestazioni “patologiche”.


Non tutte le specie invecchiano nello stesso modo

Non tutte le specie invecchiano nello stesso modo

  • Varie modalità di invecchiamento, varie velocità, varie caratteristiche

    • generalmente associate al processo riproduttivo

  • Tre tipi di senescenza:

    • improvvisa

      • immediata, post-riproduttiva

    • graduale

      • periodo post-riproduttivo in cui insorgono gradualmente fenomeni di invecchiamento

    • non dimostrabile

      • non esiste un periodo post-riproduttivo


Non tutte le specie invecchiano nello stesso modo1

Non tutte le specie invecchiano nello stesso modo

  • Varie modalità di invecchiamento, varie velocità, varie caratteristiche

    • generalmente associate al processo riproduttivo

  • Tre tipi di senescenza:

    • improvvisa

      • immediata, post-riproduttiva

    • graduale

      • periodo post-riproduttivo in cui insorgono gradualmente fenomeni di invecchiamento (CI SIAMO ANCHE NOI QUI)

    • non dimostrabile

      • non esiste un periodo post-riproduttivo


Senescenza improvvisa

Senescenzaimprovvisa

  • Avvienedopo la riproduzione

    • ilperiodo pre-riproduttivopuòdurare...secoli!

  • Insetti:

    • allametamorfosil’adulto non ha apparatodigestivo (!!!)

      • consuma le sue riserve di energiadurante la riproduzione

      • in alcuniragni (3-4 cm) le riservepossonodurareanche 1 anno

    • Apiedinsettisociali: enormevarietà di estensionedella vita con lo stessocorredogenetico

      • maschi: muoionodurante la riproduzione

      • lavoratori: non siriproducono, hannounadurata di vita variabile in funzionedellastagione

      • regine: campanofino a 4-5 anni, muoionoall’esaurimentodellaspermotecaaccumulatanelvolonuzialeuccisedalleapilavoratrici

  • Vertebrati:

    • Salmone del Pacifico (migradall’Oceanoalleacquedolci per riprodursi e qui muore)

    • Attivitàneuro-endocrina->ipercortisolismo->invecchiamentorepentino (nell’Uomo: sindrome di Cushing)

      • interruzionedell’alimentazione

      • degenerazionedelle cellule intestinali

      • perditadelleriserve di grassocorporeo

      • aterosclerosiaccelerata

      • degenerazione di alcuniorgani (fegato, rene) edimmunodeficit (malattieinfettive)


Senescenza non dimostrabile

Senescenza non dimostrabile

  • Alcune specie apparentemente non invecchiano e continuano ad avere cicli riproduttivi indefinitamente

    • piante conifere (sequoie): > 5000 anni

    • Animali:

      • molluschi, crostacei (aragoste >20kg, >100 anni almeno), tartarughe (>150 anni)

  • Non c’è evidenza di un periodo post-riproduttivo

  • Non sono evidenti i fenomeni associati all’invecchiamento

  • Non aumenta la probabilità di morte all’aumentare dell’età


Perch invecchiamo

Perchè invecchiamo?


Teoria evolutiva della senescenza

Teoria “evolutiva” della senescenza

  • Dal momento che le alterazioni collegate all’invecchiamento si manifestano nell’etá post-riproduttiva, non c’é stata pressione evolutiva per l’eliminazione/mutazione di geni “nocivi” a questo stadio, ma:

  • Se questi ipotetici “geronto-geni” esistono, essi potrebbero essere favoriti dall’evoluzione se giocano un ruolo positivo per la fitness/riproduzione

  • L’invecchiamento come “by-product”


Le molecole chiave dell apoptosi

Aging before cell phones ……..

"Protected"

Environment

(climate control,

biomedical intervention

etc.)

100%

SURVIVORS

"Natural"

Environment

(hazards, predators,

infection, etc.)

HUMANS:

MICE:

4 mos

40 yrs

80 yrs

3-4 yrs

AGE


Le molecole chiave dell apoptosi

Aging before cell phones ……..

"Protected"

Environment

(climate control,

biomedical intervention

etc.)

100%

"Natural"

Environment

(hazards, predators,

infection, etc.)

SURVIVORS

AGE

Mutation Accumulation("bad" genes can persist)

Antagonistic Pleiotropy

(what's good when you're young can be bad

when you're old)


Invecchiamento cellulare

Invecchiamentocellulare


Tutte le cellule invecchiano

Tutte le cellule invecchiano?

Ci sono sottopopolazioni di cellule il cui invecchiamento ha più importanza?


Invecchiamento delle cellule staminali

Invecchiamento delle cellule staminali

  • Le cellule staminali possono accumulare danni ed andare incontro ad invecchiamento/morte come tutte le altre cellule

  • La perdita del pool di cellule staminali può portare alla perdita del tessuto derivante

    • invecchiamento di cellule ad uno stadio differenziativo più avanzato ha un effetto via via più ristretto


Evidenze per la perdita delle cellule staminali

Evidenze per la perdita delle cellule staminali

“hair graying” dei topi


Anatomia cellulare dei follicoli vibrisse del topo

Anatomia cellulare dei follicoli/vibrisse del topo


Topi bcl2

Topi bcl2 -/-

topi più vecchi

topi più giovani


Invecchiamento del pelo

Invecchiamento del pelo

  • La perdita delle cellule staminali melanocitarie precede la perdita dei melanociti differenziati

  • La perdita del pool staminale (accelerata dalla delezione di bcl2) causa l’ingrigimento del pelo per la perdita della progenie differenziata con l’età

  • Fenomeni analoghi possono avvenire in tutti i tessuti


Lo studio della senescenza replicativa

Lo studio della senescenza replicativa

  • Diversi tipi di cellule umaneprimarienormali (p.es. fibroblasti) messe in culturadopo un numerolimitato di replicazionicellularivannoincontro ad arrestoirreversibile del ciclocellulare e a modificazionimorfologiche denominate “senescenzareplicativa” (incapacitá a rientrare in ciclo)


Telomerase and telomeres

Telomerase and telomeres

  • Telomeres - tips of chromosomes

  • Protect integrity of DNA at the ends of chromosomes

  • Telomerase - recognizes the end of the chromosome and adds repetitive telomeric sequences to maintain the length of the telomere


Cellule umane normali

Cellule umane normali

  • La telomerasi non é espressa nella maggior parte dei tessuti normali

  • La replicazione cellulare (in assenza della telomerasi) causa un progressivo accorciamento dei telomeri

  • Quando I telomeri raggiungono una determinata lunghezza minima, le cellule vanno incontro a senescenza replicativa

  • L’invecchiamento cellulare sembrerebbe essere un meccanismo volto a ridurre il massimo numero di divisioni cellulari possibile, e sfavorire cosí l’accumulo di un numero elevato di mutazioni


Senescenza e danno al dna

Senescenza e danno al DNA

  • l’accorciamento dei telomeri mima un danno al DNA, portando all’innesco del programma di senescenza replicativa

    • L’incapacità di riparare il danno (dovuta all’assenza di telomerasi) innesca una DNA damageresponse cronica che porta ad invecchiamento cellulare (in alcuni casi, può portare anche ad apoptosi)


Accorciamento dei telomeri e danno al dna

Accorciamentodeitelomeri e danno al DNA


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