L’adaptation à la haute altitude De crise en crise …jusqu’au Nirvana !

1. L’adaptation à la haute altitudeDe crise en crise …jusqu’au Nirvana ! Jean-Paul Richalet, Université Paris 13

2. La problématique: s’adapter • Survivre, vivre, se reproduire dans une environnement qui change: • environnement naturel • vs • environnement extrême Vézelay Floride Paris Everest Titan

3. Environnement naturel = Espace habituel Les modifications locales du milieu entraînent des réactions physiologiques/comportementales. Ces réactions passent inaperçues et sont considérées comme NATURELLES L’homéostasie est facilement conservée

4. Environnement extrême, hostile = Espace inhabituel En réponse aux sollicitations du milieu, l'organisme développe des mécanismes d' ADAPTATION pour : - conserver une activité quasi-normale - conserver une autonomie satisfaisante - au minimum, survivre Le maintien de l’homéostasie nécessite des mécanismes de régulation très efficaces

5. Environnement extrême = Espace inhabituel* * létal * adaptation possible • niveau CULTUREL • - niveau PHYSIOLOGIQUE • - niveau GÉNÉTIQUE * Notion variable selon les espèces (voir extrèmophiles)

6. ESPACE LETAL (survie ?) ESPACE HABITUEL

7. Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU CULTUREL ADAPTATION TECHNOLOGIQUE : Pas de tentative pour adapter l'organisme humain à l'environnement L'objectif est de SOUSTRAIRE l'homme aux effets de l'environnement, grâce à un environnement TAMPON

8. Ascension avec bouteille d’oxygène Exemples pour l’altitude • Oxygénation des dortoirs dans les mines chiliennes en haute altitude Collahuasi

9. Coût croissant Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU CULTUREL, TECHNOLOGIQUE ENVIRONNEMENT DE SUBSTITUTION HABIT HABITACLE HABITAT

10. HABIT

11. HABITACLE

12. HABITAT

13. Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU PHYSIOLOGIQUE MISE EN JEU DE MÉCANISMES D' ACCLIMATATION Objectif : recréer au niveau cellulaire un environnement similaire à l'environnement habituel Caractéristiques : les mécanismes mis en jeu disparaissent quand l'individu est soustrait à l'environnement hostile

14. L’environnement de haute altitude Le Mont Blanc 4807 m

15. Everest face nord 8848 m Arête terminale de l’Everest

16. Trekking Tour des Annapurnas 5416 m

17. Populations vivant en haute altitude - Himalaya Karakoram 3500 - 5000 m

18. vie impossible ? PaO2 = 30 mmHg ! 8848 m vie permanente impossible Très haute altitude 5500 m effets ressentis au repos Haute altitude effets sur la performance sous - maximale 2000 m effets sur la performance maximale Moyenne altitude 1000 m Basse altitude pas d'effet DEFINITION BIOLOGIQUE DE L'ALTITUDE

19. HYPOXIA Aerobic metabolism Anaerobic metabolism erythropoietin Pneumocytes Endothelial producing cells cells PII Respiratory system Cardiovascular system Respiratory system Water / electrolytes Cardiovascular system PO / Ca 4 metabolism Detection of hypoxia All cells HIF 1, VEGF, NO, EPO, etc... O2 - sensors involved in a regulation loop concerning O2 transport pseudo O2 - sensors NOT involved in a regulation loop concerning O2 transport Secreting cells with/without O2 sensitive enzyme Chemoreceptors Smooth muscle cells mediators Central Peripheral Alveolar adrenal cortex hypophase (18-OHase) kidney (1-OHase) vasomotricity Ventilatory Erythropoietin vasomotricity lung pulmonary systemic muscles hemostasis ( conv. enz.) cell proliferation heart cap. permeability O2 transport capacity Autonomous aldosterone nervous system vit-D3 angio II ANP

20. Ventilation pulmonaire : CONVECTION  PAO2 Transfert alvéolo-capillaire en oxygène : DIFFUSION Cœur droit Cœur gauche Transport de l’oxygène par le sang : CONVECTION Diffusion de l’oxygène vers les tissus : DIFFUSION cellule Consommation d’oxygène PtO2=cte Production d ’énergie aérobie

21. 3 4 Chemosensitivity to hypoxia: sensory transduction in the carotid body 2 Blood vessel 1. Oxygen detection 2. Na and Ca action potential (Ca influx) 3. Rise in cytosolic Ca 4. Transmitter release 5. Increase of firing in afferent fibers O2 O2 O2 1 Glomus cell Nerve ending 2 Ca2+ influx 5 to CNS From Lopez-Barneo et al., NIPS, 1993

22. Test à l’effort en hypoxie: FIO2=11,5%, puissance 30% VO2max

23. 200 maximal, aigu 180 160 maximal, chronique 140 120 repos, aigu Fréquence cardiaque (b/min) 100 80 repos, chronique 60 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Altitude (km) Fréquence cardiaque au repos et à l ’exercice en hypoxie aiguë et chronique: désensibilisation des récepteurs adrénergiques

24. adenosine acetylcholine norepinephrine - Myocyte cell membrane - + A1 b-AR M2 Gi Gs Gi Gs + Adenylate cyclase + + - - AMPc ITl IF ICa IKAch, Ado cytosol From: Lerman and Belardinelli, Circulation, 1991 and Favret and Richalet, 2007

25. 24 Hémoglobine (g/100 ml) 8 sem 23 22 21 4 sem 20 19 18 4 sem 17 2 sem 16 1 sem 15 Altitude (m) SL 2000 4000 6000 Concentration d ’hémoglobine en fonction de l ’altitude et de la durée du séjour

26. Evolution de la concentration sérique d ’EPO et du nb de globules rouges au cours d ’un séjour à 4350 m. mU/mL 500 EPO Globules rouges 10 Temps (jours) 0 1 2 3 4 5 6 7

27. HYPOXIE Processus de downregulation Processus d’upregulation Activation de divers gènes et de boucles réflexes = Réaction contre l’hypoxie Desensibilisation de récepteurs = Protection contre l’hyperactivation « Etat d’activation » « Etat de résistance »

28. Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU GÉNÉTIQUE LES MÉCANISMES D' ADAPTATION SONT INSCRITS DANS LE PATRIMOINE GÉNÉTIQUE DE L' INDIVIDU. ILS PERMETTENT UNE ACTIVITÉ NORMALE POUR L' ESPÈCE CONSIDÉRÉE ENVIRONNEMENT NATUREL = COÛT NUL

29. Evolution de la FIO2 atmosphérique Berner, Robert A. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10955-7

30. Quelques exemples de stratégies d’adaptationà l ’hypoxie d ’altitude: du lama de l’Altiplano... à l ’oie cendrée de l’Himalaya

31. Lama, alpaca: forte affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène Déplacements des camélidés depuis leur origine En marron : régions où l ’altitude est supérieure à 3000 m

32. Oiseaux: Modification de la perméabilité de la coquille d ’œuf: Baisse jusqu' à 2800m, pour préserver l ’eau Augmente au delà de 2800m, pour préserver l ’oxygène Adaptation embryonnaire Le meilleur compromis possible face à deux contraintes vitales

33. Pas d ’hypertension artérielle pulmonaire Caractère autosomique dominant Animal croisement Pres. Art. Pulm.Rés. Pulm. Vache 27 1,92 Yak 20 0,58 Dzo Vache x yak 21 0,79 Stol Dzomo x taureau 25 1,46 Gar Dzomo x yak 25 2,53 Anand et al., Thorax, 1986 Le yak ou yack (Poephagus grunniens)

34. Rongeur des hauts plateaux tibétains et du Qinghai (présent depuis 37 millions d ’années) Présente des caractéristiques adaptatives à la haute altitude: pas d’HTAP, pas de polyglobulie Pap VD/VG+S Hb e/d mast. TGF Pika +5 mmHg 0,22 = 9 %- - Rat +19 mmHg 0,45 ++ 27 % ++ ++ Ge et al., Am J Physiol, 1998 Le pika (Ochonacurzoniae)

35. N ’augmente pas plus son débit cérébral en hypoxie qu’une espèce non adaptée (économie) Le contenu artériel en O2 est plus élevé: Hb légèrement plus élevée P50 plus basse (affinité standard augmentée) Effet Bohr plus utilisé: pH plus alcalin Faraci et al., Am J Physiol, 1984 L ’oie cendrée de l ’Himalaya (Anser indicus)

36. Poules de basse altitude Poules de haute altitude en haute altitude en haute altitude difficile facile difficile facile élevée faible basse haute (P50= 35-55) (P50=28-34) Poules de basse et haute altitude au Pérou Reproduction Couvaison Mortalité par MCM Affinité Hb* • * due à une différence de réponse de Hb à son régulateur allostérique, l ’inositol hexaphosphate (IHP) • La substitution d ’un acide-aminé sur la chaîne  peut modifier la conformation spatiale d ’un site de fixation ou de régulation allostérique • F. León-Velarde et al., 1999

37. Les stratégies sont variées Les points d’ impact les plus importants sont: l ’affinité de l ’hémoglobine: augmentée La polyglobulie: absente la vasoconstriction pulmonaire hypoxique: absente Le « dessein » est une économie d ’énergie Au total, pour l’adaptation génétique à l’altitude…

38. Coût croissant HABITAT HABITACLE Physiologique AIGU CHRONIQUE Coût de l'adaptation Culturel HABIT Génétique (=0)

39. Adaptation à l'environnement Deux types de stratégies : 1. Soustraire l'organisme en entier ou chaque cellule à l'environnement en interposant, par des processus technologiques ou physiologiques, un environnement tampon, de substitution. 2. "Accepter" l'environnement en développant, sous sa pression, ou utilisant des caractéristiques génétiques favorables à la vie dans cet environnement.

40. Des manifestations pathologiques témoignent d’une acclimatation / adaptation incomplète à l’environnement hypoxique Crises vers le Nirvana ?

41. Pathologie aiguë de haute altitude OPHA MAM OLHA OCHA

42. Pathologie chronique de haute altitude Mal chronique des montagnes (Maladie de Monge) : Polyglobulie sévère… Ht = 85% Hypertension artérielle pulmonaire Physiopathologie: Perte d’acclimatation à l’hypoxie chronique Hypoventilation nocturne Défaut de contrôle de la ventilation Hypoxémie Hyperstimulation de l’érythropoïèse

43. Le passage d’un étatdonnéd’adaptation à un autre CulturelPhysiologique Génétique est “mimé” lors de crises successives : mal aigu et mal chronique des montagnes La résolution de chaquecrisetraduit un niveausupérieurd’adaptation: . le natif du NM acclimaté à l’altitude ne souffre plus de MAM . l’espèceadaptée à la vie en altitude ne présente plus de polyglobulie

44. Coût croissant HABITAT HABITACLE MAM Physiologique AIGU MCM CHRONIQUE Coût de l'adaptation Culturel HABIT Génétique (=0)

45. Contrôle de la ventilation: Son évolution dans le temps d’exposition: acclimatation Sa variabilité individuelle intra-espèce (MAM, MCM) Sa variabilité inter-espèces (lama, homme) La vasomoticité pulmonaire: Sa variabilité individuelle intra-espèce (OPHA, HTAP chronique) Sa variabilité inter-espèces (rat, pika, yak) L’étude des “crises” ou phases transitoires nous permet de mieux comprendre les mécanismes d’adaptation

46. L’érythropoïèse: Sa variabilité individuelle intra-espèce (MCM ou natif HA normal - Tibet/Altiplano, réponse individuelle de l’EPO) Sa variabilité inter-espèces (rat, souris, homme, lama, pika) Le transfert tissulaire de l’oxygène: Modifications de la capillarisation musculaire, de la myoglobine, du métabolisme Les fonctions supérieures: Tâches simples et tâches complexes: adaptation des stratégies cognitives ? L’étude des “crises” ou phases transitoires nous permet de mieux comprendre les mécanismes d’adaptation (suite)

47. En route vers le Nirvana !