kemogenomika
Download
Skip this Video
Download Presentation
Kemogenomika

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 21

Kemogenomika - PowerPoint PPT Presentation


  • 69 Views
  • Uploaded on

Bioinformatika SZIT. Kemogenomika. Markus Bredel és Edgar Jacoby ‘Chemogenomics: an emerging strategy for rapid target and drug discovery’ című cikke alapján készítette: NAGYŐSZI PÉTER. Több ezer humán gén érzékeny bizonyos gyógyszerekre. Több ezer humán gén

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Kemogenomika' - arawn


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
kemogenomika

Bioinformatika SZIT

Kemogenomika

Markus Bredel és Edgar Jacoby

‘Chemogenomics: an emerging strategy for rapid target and drug discovery’

című cikke alapján készítette:

NAGYŐSZI PÉTER

slide2

Több ezer humán gén

  • érzékeny bizonyos
  • gyógyszerekre.
  • Több ezer humán gén
  • hozható kapcsolatba bizonyos
  • betegségekkel.

- Az elmúlt 50 év során kifejlesztett gyógyszerek kb. 400-500 humán génterméket

céloztak meg.

- A forgalomba hozott gyógyszerek összesen kb. 120 gént céloznak meg.

HGP

Új gyógyszer célpontok

(több ezer)!!!

kemogenomika1
Kemogenomika

A genomika több területének, a szerves-, szintetikus és kombinatorikus kémia

illetve a bio- és kemoinformatika stratégiáinak összevonásával született új

tudományág.

Egy intakt biológia rendszer (egy sejt vagy egy egész szervezet) kémiai

vegyületekre adott válaszának vizsgálata a genom és/vagy a proteom szintjén,

illetve annak tanulmányozása,hogy az izolált biológiai célpontok mennyire

hajlamosak ezen vegyületekkel való kölcsönhatásra.

A biológiai rendszer válaszát a fenotípus vizsgálatával, illetve

high-throughput (nagy kapacitású) esszékkel mérik.

kemogenomika2
Kemogenomika

A kemogenomika-alapú gyógyszerfejlesztés során nagy mennyiségű vegyület

vizsgálata folyik, melynek során párhuzamosan azonosítanak biológiai

célpontokat és biológiailag aktív vegyületeket, melyek specifikusan kötnek és

szabályozzák a biológiai célpontokat.

A kemogenomika segítségével sokkal több vegyületet – egész könyvtárakat –

képesek sokkal gyorsabban tesztelni, mint a hagyományos technikákkal.

A Glaxo-Wellcome kutatói kezdték, manapság már több vezető gyógyszerfejlesztő

cégnél is vannak kemogenomikai csoportok.

Több száz új célpont biológiai tesztelése folyik jelenleg is.

slide5

Kísérleti kemogenomika

A kemogenomikai kutatások során aktív vegyületek (ligandok) segítségével

vizsgálják és jellemzik a proteóma funkcióit.

A folyamat a fenotípustól megy a célpontig (előre irányuló, avagy forward

kemogenomika), illetve a célponttól a fenotípusig (reverz kemogenomika).

A célpont egy géntermék, a ligand pedig bármely molekula lehet, amelyik

képes meghatározott specificitással kötődni e célponthoz.

  • Ligandok százmilliárdjait tartalmazó könyvtárakat fejlesztettek ki,ezek lehetnek:
  • természetes vegyületeket tartalmazó,
  • szintetikus vegyületeket tartalmazó könyvtárak.
essz t pusok
Esszé típusok

Az esszék lehetnek sejtmentesek, sejt-alapúak, illetve organizmuson

alapulók.

A kapott célpont-ligand kölcsönhatások (‘hits’) alapján vezető vegyületeket

előállítják, majd ezeket optimalizálják, úgy, hogy kémiai analógokat

állítanak elő és tesztelnek.

A sejtmentes esszéket a reverz, míg a sejt, illetve szövet alapúakat

a forward kemogenomikában alkalmazzák elsősorban.

slide7

Előre irányuló

(forward)

kemogenomika

predikt v kemogenomika
Prediktív kemogenomika

A prediktív kemogenomika célja a kezelésre adott válasz jellemzése,

illetve új gyógyászati molekulák azonosítása.

A sejtet vagy szervezetet egy sor különböző vegyülettel kezelik,

majd a genomikai illetve farmakológiai válaszokat összegyűjtik.

Minden gyógyszernek megvan a maga egyedi profilja transzkripcionális és

molekuláris farmakológiai szinten.

Biostatisztikai analízis  gén-gyógyszer kapcsolat

Meghatározzák a vegyületcsaládok közös jellemzőit, és az egyes vegyületek

egyedi jellemzőit is.

Ezzel a stratégiával olyan molekulákat lehet azonosítani, melyek a gyógyszerek

hatását nagymértékben befolyásolják.

in silico m dszerek
In silico módszerek

Hasonlóság alapján történő keresés: virtuális vegyület-könyvtárakat hoznak létre,

illetve azokban keresik egy ismert aktív ligand homológjait.

High throughput docking (HTD): ha ismert a célpont 3D térszerkezete, ismert

térszerkezetű fehérjékkel való kölcsönhatásait vizsgálják.

3D bioinformatika: célpontot kötő domének összehasonlítása – potenciális

célpontok azonosítása és a kölcsönhatások vizsgálata.

Célpont és ligand annotálás és ontológia: a célpont és a ligand szekvenciáinak

összehasonlítása, homológok keresése, annotálás Medline irodalma alapján.

ligand s c lpont szelekci
Ligand és célpont szelekció

uHTS: 100.000 teszt/nap

De! -túl drága

-túl sok információt kell feldolgozni

Ligand elő-szelekció  ”célzott könyvtárak” (targeted libraries)

A ligandról és a célpontról meglevő infók alapján.

  • Manapság sokféle könyvtár létezik:
  • annotált ismert biológiailag aktív vegyületek
  • célpont-családokra koncentrálók (pl. kinázok, proteázok)
  • fehérje-utánzók (pl. β-lemez, β-hurok, α-hélix szerkezetet utánzók)
  • természetes vegyületek és származékaik
  • gyógyszer-szerű vegyületek (sok különböző,de egy adott gyógyszerhez
  • valamiképpen hasonló molekulából álló könyvtárak).
a kemogenomika alap kutat sok c ljai
A kemogenomika-alapú kutatások céljai

3 fő cél:

1., -új gyógyszer célpontok azonosítása, biológiai funkciójuk feltárása

(forward kemogenomika, fenotípusos válasz vizsgálata egy sor

vegyület hatására, illetve a kölcsönhatások vizsgálata)

2., -új kémiai vegyületek, gyógyszer-jelöltek felfedezése

(forward kemogenomika, in silico módszerek)

3., -a gyógyszerek hatásmechanizmusának feltárása

(gyógyszerérzékenység genetikai markereinek feltárása is)

kemogenomika s a r kkutat s

A rákkutatás nehézségei:

Hogyan lehet azonosítani ilyen hatalmas mennyiségű patogén elváltozást?

Hogyan lehet olyan gyógyszereket kifejleszteni, melyek minél több

genetikai elváltozást képesek gyógyítani?

Kemogenomika és a rákkutatás

A rák jellemzői:

-sokrétű változások a gének és a génexpresszió szintjén

-a hisztológiailag hasonló rákbetegségek között is nagy a genetikai

heterogenitás, ami tovább növeli a molekuláris aberrációk számát

Megoldás: kemogenomika!

kemogenomika s a r kkutat s1
Kemogenomika és a rákkutatás

IVCLSP: in vitro cell-line screening project

(National Cancer Institute, Developmental Therapeutics Program)

60 kezeletlen rákos sejtvonal (NCI60) felhasználásával az NCI kémiai

könyvtárának 140.000 vegyületét tesztelik.

Távlati célok: az egyes ráktípusok létrejöttéért felelős gének feltárása

és az átírt fehérjéik szerepének megértése.

predikt v kemogenomika a r kkutat sban
Prediktív kemogenomika a rákkutatásban

-széles körben elterjedt

-a gének, vegyületek és fenotípusok közötti kapcsolatok feltárása

-génexpressziós információk + információ a vegyületek hatékonyságáról

 egyesített vegyület-gén interakciós adatbázisok létrehozása

NCI60 genomikai profiljai

+

a DTB adatbázisból származó több, mint

70.000 vegyület aktivitási mintázata

600.000 vegyület

kih v sok s korl tok
Kihívások és korlátok

HTS:

-túl sok adat

-sok a zaj

-sok a hiba (fals-negatív illetve fals-pozitív találatok)

2 fő kihívás:

-kiválogatni azokat a vegyületeket, melyek a

leginkább alkalmasak gyógyszernek

-eltávolítani a fals-pozitív találatokat

Nem az azonosítás folyamata a leglassabb, hanem az optimalizálás és a

megerősítés.

Biokemoinformatikai platformok (számítástechnikai környezet)

létrehozása az adatok gyorsabb feldolgozására.

c lok
Célok

A genomról átírt összes fehérje szerkezetének és funkciójának meghatározása.

Az adatok széleskörű egységesítése:

-a ligandok kétdimenziós szerkezete

-célpontok szekvenciája és osztályozásuk

-hatásmechanizmusok

-szerkezet és aktivitás közötti összefüggések

-esszék eredményei

-ADMET mechanizmusok

-anyagcsere- és jelátviteli utak

ad