Ποσοστά επιτυχίας Εξωσωματικής Γονιμοποίησης: μύθοι, αλήθειες και η σημασία της λεπτομέρειας.

1. Ποσοστά επιτυχίας ΕξωσωματικήςΓονιμοποίησης: μύθοι, αλήθειες και ησημασία της λεπτομέρειας. Ευάγγελος Μακράκης MD, PhD Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Μαιευτήρας - Γυναικολόγος Αναπαραγωγής

2. IVF: μια τεράστια επιτυχία • 1978, Ιούλιος: γέννηση της Louise Brown, του πρώτου IVF παιδιού • 2012, Ιούλιος: 5 εκατομμύρια παιδιά σε όλο τον κόσμο 34 χρόνια μετά

3. IVF: πιθανότητες επιτυχίας (και αποτυχίας) • τα ζευγάρια πάντα θέλουν να ακούσουν • στην πρώτη επίσκεψη: • την πιθανότητα να πετύχουν • (και όχι την πιθανότητα να αποτύχουν) • μετά από μια αποτυχία: • την πιθανότητα που είχαν να αποτύχουν και γιατί συνέβη αυτό • η στατιστική είναι μια ιδιαίτερη επιστήμη • ο τρόπος επεξήγησης των πιθανοτήτων είναι δύσκολος • το ζευγάρι δεν ικανοποιείται με ‘απλοϊκές’ ερμηνείες

4. IVF: πιθανότητες επιτυχίας (και αποτυχίας) • Μετεωρολογικό μοντέλο πρόβλεψης (Alan Penzias) • ο καιρός επηρεάζεται από πολλές μεταβλητές και οι μετεωρολόγοι χρησιμοποιούν πολύπλοκα μοντέλα πρόβλεψης • 65% για βροχή -- 35% για ηλιοφάνεια κάθε ημέρα για τις επόμενες επτά ημέρες • αν την 1η ημέρα πέσω στο 65% δεν θα εκπλαγώ • αν για 7 συνεχόμενες ημέρες πέσω στο 65%: θα αρχίσω να αμφισβητώ την ικανότητα των μετεωρολόγων (παρά το ότι μου έδωσαν μόνο 1 στις 3 πιθανότητα για ήλιο ανά ημέρα)

5. IVF: πιθανότητες επιτυχίας (και αποτυχίας) • Μετεωρολογικό μοντέλο πρόβλεψης(Alan Penzias) • η IVF επηρεάζεται από πολλές μεταβλητές και οι ερευνητές χρησιμοποιούν πολύπλοκα μοντέλα πρόβλεψης (με μέτρια στατιστική ισχύ) • 65% για αποτυχία -- 35% για επιτυχία κάθε φορά για τις επόμενες επτά προσπάθειες • αν την 1ηφορά πέσω στο 65% δεν θα εκπλαγώ • αν για 7 συνεχόμενες φορές πέσω στο 65%:θα αρχίσω να αμφισβητώ την ικανότητα της μονάδας IVF (παρά το ότι μου έδωσαν μόνο 1 στις 3 πιθανότητα για επιτυχία ανά προσπάθεια)

6. IVF: ποσοστάεπιτυχίας (και αποτυχίας) • σωστή ερμηνεία αποτελεσμάτων • ακρίβεια στην έκφραση των αποτελεσμάτων • αλήθεια στην έκφραση των αποτελεσμάτων • απαραίτητα: μέτρα σύγκρισης

7. IVF: ποσοστά επιτυχίας • το ίδιο αποτέλεσμα μπορεί να παρουσιαστεί με διαφορετικά ποσοστά !!! • ποσοστό θετικών χοριακών ανά κύκλο • ποσοστό θετικών χοριακών ανά ωοληψία • ποσοστό θετικών χοριακών ανά μεταφορά • ποσοστό εμφύτευσης (σάκοι ανά μεταφερόμενα έμβρυα) • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά κύκλο • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά ωοληψία • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά μεταφορά • ποσοστό κυήσεων πέραν των 12/40 ανά κύκλο • ποσοστό κυήσεων πέραν των 12/40 ανά ωοληψία • ποσοστό κυήσεων πέραν των 12/40 ανά μεταφορά • ποσοστό γεννήσεων ανά κύκλο • ποσοστό γεννήσεων ανά ωοληψία • ποσοστό γεννήσεων ανά μεταφορά

8. IVF: ποσοστά επιτυχίας • ποσοστό γεννήσεων (live births) • το απόλυτο end-point • το έχουν υιοθετήσει και εφαρμόσει οι Αμερικανοί • απαιτεί δυνατό και αξιόπιστο σύστημα καταγραφής με συνέχεια στην παρακολούθηση

9. IVF: ποσοστά επιτυχίας • άντληση πληροφοριών από μεγάλες βάσεις δεδομένωνμε αποδεδειγμένη αξιοπιστία • Ευρώπη: ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) • ΗΠΑ: CDC (Centers For Disease Control), ASRM (American Society for Reproductive Medicine)

10. στατιστική: μια ιδιαίτερη επιστήμη

11. στατιστική: μια ιδιαίτερη επιστήμη

12. αποτελέσματα ESHRE 2008 • Κύκλοι IVF • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά ωοληψία: 28.5% • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά μεταφορά: 32.5% • Κύκλοι ICSI • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά ωοληψία: 28.7% • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά μεταφορά: :31.9% • Κύκλοι απόψυξης • ποσοστό κλινικών κυήσεων ανά απόψυξη 19.3%.

13. αποτελέσματα ΗΠΑ 2009

14. αποτελέσματα ΗΠΑ 2009

15. αποτελέσματα ΗΠΑ 2009

16. TOP 5 κέντρα IVF στις ΗΠΑ το 2009

17. τα μεγαλύτερα κέντρα IVF στις ΗΠΑ το 2009 • το μέγεθος μετράει ?

18. IVF: παράγοντες επιτυχίας The way we would like it The way it is

19. IVF: παράγοντες επιτυχίας • εργαστηριακοί παράγοντες: εμβρυολόγοι • κλινικοί παράγοντες: ιατροί – ομάδα • ιδιοσυστασιακοί παράγοντες: ζευγάρι

20. ESHRE: Revised Guidelines for Good Practice in IVF laboratories

21. ESHRE: Revised Guidelines for Good Practice in IVF laboratories QUALITY CONTROL

22. ESHRE: Revised Guidelines for Good Practice in IVF laboratories QUALITY CONTROL

23. παράγοντεςεπιτυχίας IVF: τεχνική εμβρυομεταφοράς • η ΕΤ είναι η σημαντικότερη κλινική πράξη που αποδεδειγμένα επηρεάζει τα ποσοστά επιτυχίας • διάφοροι τύποι καθετήρων • μαλακοί, με ημίσκληρο οδηγό, με ηχογενή άκρη • υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση ή με ‘κλινική αίσθηση’ (clinical touch) • σε ένα βήμα (τα έμβρυα ήδη φορτωμένα κατά την έναρξη) ή σε δύο βήματα (πρώτα εξασφαλίζουμε ότι περάσαμε το έσω τραχηλικό στόμιο και μετά ο εμβρυολόγος φέρνει τον καθετήρα με τα έμβρυα)

24. IVF και τεχνική εμβρυομεταφοράς • Μεταναλύσεις: 2005 (Sallam HN)– 2007(Abou-Setta AM) • παράγοντες που επηρεάζουν θετικά το αποτέλεσμα • ΕΤ υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση • τοποθέτηση εμβρύων στην μεσότητα της κοιλότητας • μη τραυματική τεχνική • παράγοντες που επηρεάζουν αρνητικά το αποτέλεσμα • ύπαρξη αίματος στην κορυφή του καθετήρα • τα έμβρυα παραμένουν για > 2 λεπτά στον καθετήρα

25. IVF και τεχνική εμβρυομεταφοράς • Cochrane Database 2010 • 17 μελέτες: (3244 ΕΤ με USS) vs. (3171 ET με clinical touch) • σημαντικά περισσότερες κυήσεις με USS ET • OR 1.31, 95% CI 1.18-1.44)

26. IVF και τεχνική εμβρυομεταφοράς • ΕΤ υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση σε δύο χρόνους • διακοιλιακό υπερηχογράφημα με γεμάτη ουροδόχο κύστη • όσο το δυνατόν ατραυματική διαδικασία • ιδιαίτερα χρήσιμο σε δύσκολες περιπτώσεις • διαπίστωση γωνιώσεων τραχήλου, παχύσαρκεςγυναίκες • τοποθέτηση εμβρύων στο σωστό σημείο εντός της κοιλότητας • παρακολούθηση διαδικασίας από το ζευγάρι σημείο τοποθέτησης κορυφή εξωτερικού καθετήρα

27. παράγοντες επιτυχίας IVF • κλινικοί - εργαστηριακοί παράγοντες • υπάρχουν αυστηροί κανόνες • υπάρχουν επίσημες οδηγίες • η υιοθέτησή τους μπορεί να κάνει τη διαφορά • η υιοθέτησή τους εξαρτάται από τη στρατηγική και τη φιλοσοφία της μονάδας • ιδιοσυστασιακοί παράγοντες

28. μοντέλα πρόβλεψης επιτυχίας TEMPLETON MODEL P = 1/(1 + e-L) • όπου logit L = -2.028 + [0.00551 × (ηλικία-16)2 ]- [0.00028 × (ηλικία- 16)3]+[DIF - 0.0690 NFC]–[0.0711TbI]+ [0.7587 ILB] + [0.2986 INB] + [0.2277 NLB] + [0.1117 × NNB] • e = 2.71 • DIF = 0.2163, 20.089, 20.1036, 20.4179 ανάλογα με το αν η διάρκεια της υπογονιμότητας είναι ≤3 έτη, 4–6 έτη, 7–12 έτη ή ≥13 έτη, αντίστοιχα • NFC = αριθμός προηγουμένων αποτυχημένων κύκλων • Tbl = σαλπιγγικός παράγοντας • ILB = αριθμός προηγουμένων IVF κυήσεων που οδήγησαν σε γέννηση • INB = αριθμός προηγουμένων IVF κυήσεων που δεν οδήγησαν σε γέννηση • NLB = αριθμός προηγουμένων όχι-IVF κυήσεων που οδήγησαν σε γέννηση • NNB = αριθμός προηγουμένων όχι-IVF κυήσεων που δεν οδήγησαν σε γέννηση

29. μοντέλα πρόβλεψης επιτυχίας TEMPLETON MODEL P = 1/(1 + e-L) • λαμβάνει υπόψη μόνο κλινικά στοιχεία ιστορικού • δεν περιλαμβάνονται παράγοντες που έχουν να κάνουν με τις ιδιαιτερότητες κάθε κέντρου • απαιτεί αυστηρό και αξιόπιστο σύστημα καταγραφής • έχουν επέλθει τεράστιες εξελίξεις στην IVF από τότε (1996)

30. 17(!) μοντέλα πρόβλεψης επιτυχίας ΆΛΛΕΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΕΣ • BMI • ενδομητρίωση • ανδρικός παράγων • FSH (day 3) • E2 (day 3) • Score best embryo • αριθμός ληφθέντων ωαρίων

31. μοντέλα πρόβλεψηςεπιτυχίας προσαρμοσμένο TEMPLETON MODEL κατά Arviset al • προσαρμοστική μεταβλητή που αφορά ιδιαιτερότητες του κάθε κέντρου • καινούργιες μεταβλητές που αφορούν το ζευγάρι • ΒΜΙ: αν 18-25: 25% μεγαλύτερη πιθανότητα γέννησης • FSH: αν <10: x2 πιθανότητα γέννησης • κάπνισμα: αν ναι: 29% μικρότερη πιθανότητα γέννησης

32. IVF και ηλικία γυναίκας • η ηλικία είναι ο πιο ισχυρός προγνωστικός παράγοντας επιτυχίας

33. IVF και ηλικία γυναίκας • η ηλικία χάνει την προγνωστική της σημασία στους κύκλους με ωάρια δότριας

34. IVF και ηλικία γυναίκας

35. IVF και σωματικό βάρος • η παχυσαρκία είναι η νέα παγκόσμια ‘επιδημία’ • στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ • 60% των γυναικών είναι υπέρβαρες(BMI>25 kg/m2) • 30% αυτών είναι παχύσαρκες(BMI>30 kg/m2) • 6% αυτών είναι νοσογόνα παχύσαρκες(BMI>40 kg/m2) • 50% των γυναικών ηλικίας 25-44 ετών είναι υπέρβαρες • 20% αυτών είναι παχύσαρκες • ορισμός παχυσαρκίας • Body Mass Index (BMI): 18.5 – 25 – 30 – 35 – 40 kg/m2 • περίμετρος μέσης: διάκρισηκεντρικής/περιφερικής παχυσαρκίας

36. IVF και παχυσαρκία μετανάλυση2007 (Maheshariet al) ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΩΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΛΙΓΟΤΕΡΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΥΗΣΕΙΣ ΒΜΙ > 25 vs. BMI < 25 μετανάλυση2012 (Koninget al) ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΩΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΛΙΓΟΤΕΡΕΣ ΓΕΝΝΗΣΕΙΣ

37. IVF και παχυσαρκία Κλινικές κυήσεις ASRM database 2007-2008 (Luke et al) ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΩΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΛΙΓΟΤΕΡΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΥΗΣΕΙΣ & ΓΕΝΝΗΣΕΙΣ Γεννήσεις

38. IVF και παχυσαρκία Κύκλοι με ωάρια δότριας (Bellveret al) ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΩΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ % κυήσεις >12/40 σεBMI<25: 45.5% σεBMI>25: 38.3%

39. IVF και παχυσαρκία λιγότερα ωοθυλάκια λήψη λιγότερων ωαρίων δυσκολίες ωοληψίας μειωμένα ποσοστά εμφύτευσης και κύησης πτωχότερη ποιότητα ωαρίων χαμηλά ποσοστά γονιμοποίησης μειωμένες γεννήσεις πτωχότερη ποιότητα εμβρύων αυξημένα ποσοστά αποβολών όχι καλή εμβρυομεταφορά (τεχνικά προβλήματα) διαταραχή ενδομητρίου και τηςυποδεκτικότητάς του

40. IVF και κάπνισμα • η Ελλάδα έχει το υψηλότερο ποσοστό καπνίσματος ανάμεσα στις δυτικο - ευρωπαϊκές χώρες • 46.8% μεταξύ των ανδρών (vs. 34%) • 29% μεταξύ των γυναικών (vs. 25%) • WHO 2008

41. IVF και κάπνισμα • μετα-ανάλυση Waylenet al(Hum Reprod Update 2005) • 17 μελέτες • σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά γεννήσεων ανά κύκλο (OR 0.54, 95% CI 0.30-0.99) • σημαντικά υψηλότερα ποσοστά αποβολών ανά κύκλο (OR 2.65, 95% CI 1.33-5.30) • οι καπνίστριες • μειωμένες πιθανότητες να γεννήσουν στο μισό • αυξημένες πιθανότητες να αποβάλουν κατά 265% • ASRM: a committee opinion • οι καπνίστριες: 2πλάσιες προσπάθειες IVF για να πετύχουν

42. IVF και παθητικό κάπνισμα • μελέτη των Benedict et al(Hum Reprod 2011) • 3270 IVF κύκλοι σε 1909 μη καπνίστριες • μέτρηση κοτινίνης (μεταβολίτης νικοτίνης) στο ωοθυλακικό υγρό • οι παθητικά καπνίστριες • 52% αυξημένη πιθανότητα να αποτύχει η εμφύτευση • 25% χαμηλότερη πιθανότητα να γεννήσουν

43. παράγοντεςεπιτυχίας IVF απλές λεπτομέρειες

44. παράγοντεςεπιτυχίας IVF: απλές λεπτομέρειες • η θεωρία του τραύματος στο ενδομήτριο: μια παλιά ιστορία • έμμεσα με την υστεροσκόπηση • άμεσα με καθετήρα βιοψίας (ή απόξεση)

45. IVF και υστεροσκόπηση • Makrakis et al, Journal of Minimally Invasive Gynecology 2009 • Makrakis et al, Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2010 • η μεγαλύτερη σειρά περιστατικών (1475 υστεροσκοπήσεις) • στατιστικώς σημαντικά περισσότερες κυήσεις στην επόμενη IVF των γυναικών που έκαναν υστεροσκόπηση

46. IVF και τραυματισμός ενδομητρίου • Cochrane Database 2012: Endometrial injury in women undergoing assisted reproductive techniques • 591 γυναίκες σε 5 κλινικές μελέτες • τραυματισμός στον προηγούμενο της IVF κύκλο • ο τραυματισμός οδήγησε σε σημαντική αύξηση των πιθανοτήτων για γέννηση (OR 2.46, 95% CI 1.28-4.72) και για κλινική κύηση(OR 2.61, 95% CI 1.71-3.97) • προσοχή: ο τραυματισμός κατά την ωοληψία είχε αντίθετα αποτελέσματα: μείωσε τις πιθανότητες για κλινική κύηση (OR 0.30, 95% CI 0.14-0.63) και για συνεχιζόμενη κύηση (OR 0.28, 95% CI 0.13-0.61)

47. παράγοντεςεπιτυχίας IVF: απλές λεπτομέρειες • χρειάζεται η υστεροσαλπιγγογραφία πριν ξεκινήσουμε την προσπάθεια IVF ?? • πόσο σημαντικό είναι να αξιολογήσουμε την κατάσταση των σαλπίγγων πριν κάνουμε IVF ??

48. IVF και υδροσάλπιγγες • Makrakis E et al, Fertility and Sterility 2006; 86(6):1642-9 • τυχαιοποιημένη μελέτη • η χειρουργική αντιμετώπιση των υδροσαλπίγγων βελτιώνει σε στατιστικά σημαντικό βαθμό τα ποσοστά κλινικών και πέραν των 12/40 κυήσεων • η απολίνωση αποτελεί ισοδύναμη εναλλακτική λύση

49. IVF και υδροσάλπιγγες • Cochrane Database 2010: Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation • οι πιθανότητες για συνεχιζόμενη κύηση(OR 2.14, 95%CI 1.23 - 3.73) και για κλινική κύηση (OR 2.31, 95%CI 1.48 - 3.62) είναι σημαντικά μεγαλύτερες αν πριν την IVF προηγηθεί λαπαροσκοπικήσαλπιγγεκτομία για υδροσάλπιγγες • οι πιθανότητες για κλινική κύηση (OR 4.66, 95%CI 2.47 – 10.01) είναι επίσης σημαντικά μεγαλύτερες αν προηγηθεί λαπαροσκοπική απολίνωση υδροσαλπίγγων

50. παράγοντεςεπιτυχίας IVF: απλές λεπτομέρειες • πόσο σημαντική είναι η προσεκτική και σωστή αξιολόγηση ενός σπερμοδιαγράμματος ??