GENETIČKA OPTEREĆENJA (engl. genetic load )

1. GENETIČKA OPTEREĆENJA(engl. genetic load)

2. Genetička opterećenja populacije (L) predstavljaju smanjenjeprosečne adaptivne vrednosti populacije, uslovljeno prisustvom genetičke varijabilnosti. • Svaka jedinka čiji je fitnes manji od maksimalnog (W<1) je deo genetičkih opterećenja populacije. • Genetička opterećenja su mera prosečnog individualnog odstupanja od optimalnog fenotipa u konkretnim uslovima životne sredine.

3. Matematička formulacija (Crow, 1958) • Genetička opterećenja populacije (L) predstavljaju proporciju smanjenja prosečne adaptivne vrednosti populacije u odnosu na genotip sa maksimalnim fitnesom. L = (Wmax – W)/Wmax Wmax = 1 L = 1 - W

4. Kategorije genetičkih opterećenja 1. Ulazna (input) genetička opterećenja – smanjenje prosečnog fitnesa usled uvođenja novih genetičkih varijanti, koje uslovljavaju pojavu genotipova sa nižim fitnesom. - Mutaciona genetička opterećenja – mutacioni proces može održavati u populaciji alel koji svojim nosiocima smanjuje fitnes. - Migraciona genetička opterećenja – imigranti uvode u genski fond populacije alele koji svojim nosiocima smanjuju fitnes.

5. 2. Balansna genetička opterećenja – smanjenje prosečnog fitnesa usled mehanizama koji održavaju genetičku varijabilnost populacije. - Segregaciona opterećenja – u slučaju heteroze, homozigoti imaju niži fitnes, a uvek su prisutni u populaciji (segregacija – Mendelova pravila). - Rekombinaciona opterećenja – rekombinacije stvaraju nove kombinacije gena kojemogu imati niži fitnes. - Heterogeno sredinska opterećenja – genotipovi žive i u mikrostaništima u kojima imaju niži fitnes.

6. 3. Supstituciona genetička opterećenja (cena prirodne selekcije) – cena koju populacija plaća da bi došlo do zamene jednog genskog alela drugim (povoljnijim), tj. da bi povećala svoj prosečan fitnes.

7. Genetička smrt • Cena koju populacije plaćaju usled postojanja homozigota u uslovima heteroze, okupiranja različitih mikrostaništa, supstitucije alela delovanjem prirodne selekcije, itd., manifestuje se preko tzv. genetičke smrti. • Genetička smrt ne podrazumeva isključivo fizičku smrt jedinke, već može biti izražena preko sterilnosti, smanjene fertilnosti, nemogućnosti pronalaženja partnera, ili bilo kojih uzroka smanjenja reproduktivne sposobnosti genotipova sa nižim fitnesom.

8. Mutaciona genetička opterećenja • Nastaju zbog prisustva genskih alela koji se u populaciji održavaju putem balansa između stope mutacije (u) i koeficijenta selekcije (s). • Ako su mutacije neutralne, tj. ne utiču na fitnes svojih nosilaca, ne učestvuju u genetičkim opterećenjima populacije.

9. Primer 1: recesivna mutacija INPUT:mutacioni proces A a p q učestalost alela a raste za u·p. AUTPUT: selekcija teži da elimiše alel a Δq = -spq2/1-sq21-sq2 = W (q je niska vrednost ⇒W ≈ 1) Δq = -spq2 U ravnoteži: Δq = 0 ⇒ spq2 = up q = √u/s L = 1 – W = 1 – (1-sq2) = sq2 U ravnoteži: L = s·u/s ⇒L = u

10. SMA – spinalna mišićna atrofija (druga najčešća letalna autozomalna recesivna bolest kod Kavkazoida) - delecija u lokusu telSMN(telomeric survival motor neuron gene) • učestalost letalnog alela 0.01, procenjen s = 0.9 • Kako se održava taj alel pored tako jake selekcije? H: Balans između mutacija i selekcije • iz formule ravnoteže: u = 0.9 · 10 -4 • provera (Wirth et al., 1997): 340 pacijenata + rođaci • 7 od 340 pacijenata su nosili mutacije koje nisu imali njihovi roditelji • procenjena stopa mutacija je 1.1 · 10 -4 • potvrda hipoteze o balansu između selekcije i mutacija

11. Primer 2: kodominantne interakcije alela W = 1 – sq, q = 2u/s L = s·2u/s L = 2u Zaključak za oba primera je da mutaciona opterećenja zavise samo od stopa mutacija. Za veći broj lokusa koji su međusobno nezavisni, ukupno genetičko opterećenje je: L = n·u n – broj lokusa u – prosečna stopa mutacija po lokusu

12. Segregaciona genetička opterećenja Na određenom lokusu postoji heteroza WAA = 1-s1, WAa = 1, Waa = 1-s3 Homozigoti su deo genetičkih opterećenja i uvek prisutni u populaciji zbog slobodnog kombinovanja i segregiranja alela (Mendelova pravila). W = 1 – s1p2 – s3q2 U ravnoteži: q = s1/(s1+s3) p = s3/(s1+s3) W = 1 – s1s3/(s1+s3) L = s1s3/(s1+s3)

13. Primer: srpasta anemija kod ljudi s1= 0.15, s3= 1 ⇒ L = 0.1 10% ljudi u populaciji u ravnoteži umreće pre polne zrelosti ili od malarije ili od anemije ili će imati smanjenu fertilnost (genetička smrt). Za veći broj nezavisnih alela sa heterozom efekat genetičkih opterećenja bio bi ogroman. Npr. 20 nezavisnih gena, s1 i s3 kao kod srpaste anemije, samo 0,920= 12% jedinki bi preživelo. Npr. 1000 polimorfnih lokusa kod Drosophila, s1=s3=0.01. Za jedan lokus L= 0.005, za 1000 lokusa preživelo bi 0.9951000= 0.7% jedinki. Ni jedna populacija ne bi mogla da podnese tako velika opterećenja. Kako onda ipak postoji genetička varijabilnost u prirodi?

14. Supstituciona genetička opterećenja • Haldane, 1957. “The Cost of Natural Selection” • Stanište koje naseljava jedna populacija se značajno izmeni: velika količina kiše, pad temperature, pojava novog predatora ili novog patogena, naglo opadne količina hrane i slično. • U populaciji postoje jedinke sa genetičkom varijantom koja obezbeđuje preživljavanje u novim sredinskim uslovima. Npr. pri pojavi novog predatora, jedinke koje bolje vide, brže trče ili imaju bolju kamuflažu, bolje će preživljavati u novim uslovima. Npr. pri velikom sniženju temperature, genetičke varijante koje uslovljavaju duže krzno, obezbediće bolje preživljavanje.

15. 3. Pre promene sredine, takve genetičke varijante su bile retke, jer nisu davale nikakvu prednost svojim nosiocima, ili su čak bile štetne, a održavale su se u populaciji mutacionim procesom. 4. Nakon promene sredine, takve genetičke varijante će povećavati svoju učestalost, jer će njihovi nosioci bolje preživljavati i ostavljati više potomaka (selekcija favorizuje te varijante). 5. Nakon X generacija, nove genetičke varijante biće fiksirane, tj. zameniće stare (supstitucija). 6. Supstitucija podrazumeva da će tokom generacija doći do velike “genetičke smrti” onih jedinki koje nemaju favorizovane alele.

16. 7. Ove smrti, do kojih ne bi došlo bez promene sredine, Holdejn je nazvao “cena supstitucije” ili “cena prirodne selekcije”. Svi genotipovi koji nemaju favorizovan alel su deo genetičkih opterećenja. Holdejn je pretpostavio da postoji određen procenat jedinki koje populacija može, u ovoj zameni, žrtvovati, a da nema opasnosti po opstanak populacije. To određuje brzinu kojom se zamena može odigrati, a ta brzina pozitivno zavisi i od reproduktivnog potencijala vrste.

17. Holdejnova dilema Da li su genetičke promene u populaciji brže ako se dešavaju na većem broju lokusa istovremeno?

18. Holdejnova dilema Odgovor: NE Do brzih genetičkih promena u populaciji može doći samo ako se zamene odvijaju istovremeno kod malog broja gena. Holdejn je smatrao da su geni međusobno nezavisni (genetika vreće pasulja – Mayr), što podrazumeva multiplikativni model genetičkih opterećenja (L1·L2·L3·.....Ln; n- broj lokusa). To podrazumeva ogromna genetička opterećenja; jedan genotip može nositi na jednom lokusu povoljan alel, ali ne može biti favorizovan zbog neto negativnog efekta na drugim lokusima.

19. Holdejnova dilema Prema Holdejnu, reproduktivni potencijal većine vrsta je mali, pa je kod većine vrsta evolucija spora. Kasnija tumačenja Holdejnove dileme pokazuju da su genetička opterećenja manja i brzina supstitucije veća kada: • Nema drastičnih promena sredine, već se pojavi povoljna mutacija u populaciji; • Kada se uzme u obzir selekcija zavisna od učestalosti; • Kada se geni posmatraju u svojim interakcijama.

20. Holdejnova matematika Npr. selekcija protiv recesivnog alela (alel A zamenjuje alel a): WAA=1, WAa=1, Waa=1-s W = 1 – sq2 L = sq2 • U narednoj generaciji biće eliminisano sq2N jedinki • Ukupna smrtnostD= ∑sq2 = -ln p0 • Cena kompletne zamene iznosi: D·N Npr. korisna mutacija A, početna učestalost p0=5·10-5, N = 100 ⇒ D = 9.9 ≈ 10, D·N = 1000 Populacija mora da plati cenu zamene 10 puta veću od svoje veličine. Pretpostavka je da populacija može da žrtvuje samo 10% svojih članova ⇒ 100 generacija je potrebno da se izvrši kompletna supstitucija.

21. Holdejnova matematika • Prema Holdejnu D ima vrednosti od 10 do 100, a reprezentativna vrednost je 30. • Za D = 30, za zamenu alela na jednom lokusu je potrebno 300 generacija, a da bi 2 populacije potpuno divergirale po 1000 lokusa potrebno je 300 000 generacija. • Po Holdejnu, za formiranje vrsta je potrebno 500 000 godina !!!!

22. Problem genetičkih opterećenja • Prema prikazanim modelima, genetička opterećenja su jako velika u populacijama u kojima postoji varijabilnost. • Kako se u prirodnim populacijama održava genetička varijabilnost uz velika genetička opterećenja? • Koncepcija genetičkih opterećenja je bila dobar argument “neutralistima” da je varijabilnost u prirodi selektivno neutralna, tj. samo strukturna.

23. Neutralisti vs. selekcionisti

24. Odbrana selekcionista • Koeficijenti selekcije su mali. • Geni nemaju samo akcije, već i međusobne interakcije (suprotno “genetici vreće pasulja”). • Evolucioni mehanizmi (selekcija) deluju na integrisane i koadaptirane genotipove, a ne na pojedinačne gene (suprotno multiplikativnom modelu). Genetička opterećenja su mnogo manja.