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INTRODUCTION

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Résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de l’enfant traités selon le protocole Saint –Jude XV Achour B, Ben sayed N, Regaieg H, Zahra K, Zaier M, Ben Youssef Y, Khélif A Service d’hématologie clinique Hôpital Farhat Hached Sousse. INTRODUCTION.

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Résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de l’enfant traités selon le protocole Saint –Jude XV

Achour B, Ben sayed N, Regaieg H, Zahra K,

Zaier M, Ben Youssef Y, Khélif A

Service d’hématologie clinique Hôpital Farhat Hached Sousse

introduction
INTRODUCTION
  • Les LAL de l’enfant sont des Bon Pronostic ( taux de guérison 80% à 5ans) ceci grâce à:
  • Meilleure définition biologique de la maladie
  • Stratification en groupes de risques
  • Intensification des protocoles thérapeutiques
  • Prophylaxie méningée
  • Allogreffe (LAL haut risque)
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But
  • Protocole nouvellement instauré dans le service (protocole Saint –Jude XV)
  • Réduire le risque de rechutes méningées (leucocyte>100.000/mm3, t(9,22), LALT hyperleucocytaires(>50000/mm3))
  • Meilleur prophylaxie méningée
  • Améliorer la survie/ survie sans événement
  • Améliorer la qualité de vie des patients
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But

Ching-Hon Pui et al : Lancet Oncol 2008; 9: 257–68

description du protocole
Description du protocole

Stratification en groupe de risque

- 3 groupes de risque :

  • Risque faible (LR)
  • LAL B
  • 1<Age<10
  • GB < 50.000/mm3
  • Hyperdiploïdie sans t(9,22) ni t(4,11)
  • t(12,21) [ETV6-RUNX1]
  • Sans atteinte méningée initiale
  • Index DNA > 1,16

Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

description du protocole1
Description du protocole
  • Stratification en groupe de risque
  • Risque élevé ( HR)
  • LAL avec t(9,22)
  • LAL T
  • 1> Age ou Age>10
  • GB > 50.000/mm3
  • Hypodiploïdie
  • MLL-AF4/ autre MLL
  • Risque standard (RS)

Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

description du protocole2
Description du protocole
  • Statut à la fin de l’induction :
  • Une MRD ≥ 1% à J19 de l’induction ou une MRD entre 0.1% to 0.99% en post induction est classée comme risque standard
  • Une MRD ≥ 1% en post induction est classée comme haut risque
description du protocole3
Description du protocole

* Dose supplémentaire pour le groupe RS et HR

description du protocole6
Description du protocole

Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

description du protocole7
Description du protocole
  • Mercaptopurine : 75 mg/m2 PO (7 J) LR; 50 mg/m2 * 16 Sem et 75 mg/m2 RS et VHR.
  • Dexamethasone : 8 mg/m2 / J PO (5J) LR et 12 mg/m2 RS et VHR.
  • Asparaginase : 10,000 U/m2/Sem (9 doses) LR et 25,000 units /m2/Sem (19 doses) RS et VHR.
  • Vincristine : 1.5 mg/m2 IV
  • Methotrexate : 40 mg/m2
  • Doxorubicin 30 mg/m2 IV
  • High-dose cytarabine - 2 g/m2/12h (Réinduction 19 : 1,2)
  • Cyclophosphamide : 300 mg/m2 (Réinduction 23)
  • Cytarabine - 300 mg/m2 (Réinduction 23)
  • PL triple : (LR Sem 7, 12, 17, 24, 28, 32, 36, 40, 44 et 48) (SR Sem 7, 12, 17, 24, 28, 32, 36, 40, 44 et 48) (HR Sem 3, 7, 12, 17,24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 56, 64, 72, 80, 88 et 96.)
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Description du protocole

  • Tous les patients reçoivent la même cure d’’induction
  • MRD >1% à J19 reçoivent 3 autres doses de L asparaginase (19, 21 et 23)
  • Extra PL triple à J8 et J26 pour les patients HR avec risque de rechute méningée (atteinte du CNS, LAL T avec des leucocytes > 50×10 9/L, LAL B avec des leucocytes > 100 × 10 9/L, t(9;22)[BCR-ABL1], MLL rearrangement ou hypodiploidy < 45 chromosomes).
  • Consolidation: (J43, J46)
  • Early continuation / Reinduction therapy (120sem,146sem) comportant non seulement du MTX-P mais d’autres drogues et PL
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Description du protocole

  • Prophylaxie méningée

- 1PL+Arac à J1

- PL triple (faible risque 13 - 18 – risque

standard et haut risque 16-25)

  • Allogreffe de moelle pour les patients haut risque dans un délai moyen de 4 mois
resultats 1
RESULTATS (1)
  • Etude Rétrospective
  • 26 cas
  • Protocole Saint –Jude XV
  • 1 an de traitement (avril 2010 et janvier 2012)
resultats 2
RESULTATS (2)
  • Caractéristiques des malades (1)

- Age : médian : 6 ans (10 mois- 15 ans)

<1ans : 1 patient

1-10 ans : 22 patients

> 10 ans : 3 patients

- Sexe : ( 15M/11F)

- Taux GB : médian : 42755/mm 3 ( 1500-180700/mm3)

<10000/mm3 : 11 patients

10- 50 000/mm3 : 8 patients

≥ 50000/mm3 : 7 patients

resultats 3
RESULTATS (3)
  • Caractéristiques des malades (2)

- Atteinte neuroméningée initiale : 3 patients

- Immunophénotypage : 24 patients

LAL B : 14 patients

LAL T : 5 patients

non concluant : 5 patients

- Etude cytogénétique :

Nl : 16 patients

Pathologique : 8 patients (hyperploïdie : 5 cas, t (1 ; 9) :1

cas, t (6 ; 7) :1 cas et add 21(q22) : 1 cas).

Echec de pousse : 2 patients

resultats 4
RESULTATS (4)
  • Caractéristiques des malades (3)
  • Groupes de risque
  • Faible risque dans 7 patients
  • Risque intermédiaire dans 8 patients
  • Haut risque dans 11 patients
resultats 5
RESULTATS (5)
  • Induction
  • Décès en induction 0
  • Echec : 2 patients (LAL B non hyperleucocytaire, LAL T hyperleucocytaire)
  • Rattrappage : - 1 décès (choc septique)

- 1 RC (pas de donneur HLA)

toxicit de l induction
Toxicité de l’induction

RESULTATS (6)

  • Infection documenté : (septicémie à klebsiella p 2 cas, aspergillose pulmonaire probable 1 cas, pneumopathie 2 cas)
  • Cytolyse hépatique transitoire : 8cas
  • Toxicité de la L asparaginase : thrombophlébite du sinus longitudinal sup (1 cas)
  • hémorragie méningée de faible abondance (1 cas)
echec post induction
Echec post induction

RESULTATS (7)

Etude des rechutes

analyse des d c s
Analyse des décès

RESULTATS (8)

resultats 9
RESULTATS (9)

Survie Globale

16 mois de 74%

Survie sans événements

16 mois de 57%

discussion 1
DISCUSSION(1)
  • Le protocole saint jude pour le traitement des LAL de l’enfant date depuis plus de 4 décades :
  • Etude 10 (1979-1983) : une stratification des malades, efficacité du méthotrexate forte dose et la faisabilité de la réduction de l’irradiation cérébrale
  • Etude 11 (1984-1988) : effet leucémogéne des épipodophyllotoxines.
  • Etude 12: (1988-1991) : prouvée l’effet bénéfique des thérapies basé sur leur effet pharmacocinétique
  • Etude 13 A (1991-1994) : intensification précoce de la prophylaxie intrathécale permettant la réduction des patients irradiées, substitution de la prednisone par de la dexaméthasone
  • Etude 13 B (1994-1998) : confirmation de l’efficacité de l’intensification intrathécale précoce
  • Etude 14 : définit les doses optimales de MTX pour les différents groupes de risques
discussion 2
DISCUSSION(2)
  • Etude 15 (2000-2004) :

- l’irradiation cérébrale n’a pas de bénéfice p/p à la prophylaxie méningée

- Continuation therapy :

*Réduction de dose de purinéthol réduit le

risque de LA chimioinduite.

*Les bolus de vincristine et corticoïdes au cours

du traitement d’entretien améliorent la survie

sans maladie

Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

discussion 3
DISCUSSION(3)

Etude 15 (2000-2004) :

- Continuation therapy :

*Réduction des doses d’anthracyclines afin

de réduire la cardiotoxicité

*Prophylaxie intrathécale : PL triple est plus

efficace que les PL avec MTX uniquement

dans la prévention des rechutes méningées

Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

discussion 5
DISCUSSION(5)

Fréquence des risques de rechutes méningées selon

les différentes versions du protocole saint jude

Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

discussion 6
DISCUSSION (6)

Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

conclusion
Conclusion
  • Nos résultats sont préliminaires:
  • un plus long recul, un effectif de malades plus important seraient nécessaires
  • une étude de la MRD pour mieux apprécier la réponse thérapeutique (technique non disponible à Sousse )
  • l’adjonction d’inhibiteurs de tyrosine kinase en présence de chromosome Philadelphie
  • l’allogreffe de moelle osseuse en RC1 pour les patients à haut risque
  • Suivie très rapproché (collaboration d’autre équipe)
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