כל אחד וה- שלו

1. כל אחד וה- שלו G ד"ר יוסי רימר

2. תיאור מקרה • ד. היא נערה בת 10 שנים וחצי בגיל 6 הופנתה ע"י רופא משפחה לבירור קומה נמוכה • גובהה בזמן הפניה 116 ס"מ שהם 3SD מתחת לממוצע

3. אנמנזה • ההורים ממוצא אשכנזי/ספרדי • גובה האב 170 ס"מ גובה האם 158 ס"מ • ברקע : בריאה בד"כ ללא מחלות מיוחדות בעברה • אבני דרך התפתחותיות תקינות • תלמידה טובה בעלת ציונים גבוהים

4. בדיקה גופנית • גובה 116 ס"מ • משקל 25 ק"ג (אחוזון 5 לערך) • BMI מחושב : 18.6 (אחוזון 50 לגיל) • יחס סגמנט עליון תחתון – תקין • התבגרות מינית – טאנר 2 • סימנים דיסמורפים : קיצור של עצם מטקרפלית רביעית ביד שמאל. כתם בודד של קפה-בחלב

6. בדיקות מעבדה • CBC,ESR,BROAD CHEMISTRY – NORM • TSH,FT4 - NORM • LH<0.1 U/L • PROLACTIN - 4.0 ng/ml • EST - 55pmol/L • CORTIS - 380 nmol/L • PARATH – 82 ng/L

7. בדיקות מעבדה - המשך • נוגדנים ל-TTG שליליים • קריוטיפ – 46XX • הפרשת סידן בשתן- תקינה

8. הדמיה • צילום כף יד מתאים לגיל הכרונולוגי • סקירת שלד – תקינה למעט הממצא שהוצג

9. מבחן קלונידין להפרשת הורמון גדילה • שיא הפרשת הורמון הגדילה ng/ml 12 - 60 דקות לאחר מתן הקלונידין • הפרשת הורמון גדילה ברמה של מעל 10 ng/ml מקובלת כתקינה

10. אבחנה מבדלת • ישנם 47 תסמונות מולדות המופיעות בחיפוש תחת קומה נמוכה והיפופלזיה כלשהיא של העצם המטקרפאלית הרביעית. • הבולטת מהן : Turner syndrome והאחרות . . .

11. GNAS1

12. McCune-Albright Synd PHP & PPHP osteodystrophyAlbright hereditary Progressive osseous heteroplasia GNAS1 associated disease

13. מי שינה את ה-G שלי ? • חלבוני G הם חלבונים הקשורים לרצפטורים שונים הנמצאים על פני מעטפת התא. • חלבוני G יודעים להעביר מסרים הנקלטים מפוטונים, ריחות, הורמונים ונוירו-טרנסימיטורים לכיוון גרעין התא. • מכאן שחלבוני G הינם תווכים חיוניים לתהליכים רבים ברמה התאית ולכן מוטציות בחלבונים אילו גורמים לנזקים ברקמות שונות ברחבי הגוף.

14. 5 עובדות על חלבוני G • יש כ-1000 קולטנים שונים בגוף האדם המשתמשים בחלבוני G לצורך העברת אות אל פנים התא. • כל חלבון G מורכב מ-3 תת-יחידות : α,β,γ בגנום 16 יחידות α, 6 יחידות β ו- 12 יחידות γ. • יחידת ה-α היא זו הקובעת את תפקיד החלבון ואחראית על קישור מולקולת GTP.

16. 5 עובדות - המשך • לאחר קישור ה-GTP נפרדת יחידת ה-α משתי תת היחידות האחרות ושני החלקים מבצעים את תפקידם בתא עד שה-GTP הופך ל-GDP. • לאור מנגנון זה המחלות הנגרמות עקב פגמים בחלבוני ה-G עלולים ליצור עודף בפעילות או חוסר בפעילות .

19. McCune-Albright syndrome • הסינדרום מכונה על שם שני חוקרים שתארו בשנת 1937 קבוצת חולים בעלי המאפיינים הבאים : • הפרעה בבניית עצם המתבטאת בשברים, דפורמציות בידיים, רגליים וגולגולת polyostotic fibrous dysplasia • הפרעות אנדוקריניות : המתבטאות לרוב בהתבגרות מוקדמת הכוללת את התופעות הנלוות המתאימות ( ציסטות שחלתיות המפרישות אסטרוגן)

20. McCune-Albright syndrome • הפרעות בתפקוד בלוטת התריס (HYPER) • שנויים במשק הסידן/זרחן עקב הפרשת יתר של זרחן בשתן (רמת PTH-לרוב תקינה). שינויים אלו עלולים לגרום לרככת וקומה נמוכה. • יתר פעילות של בלוטת יותרת הכליה - קושינג • שינויי פיגמנטציה – לרוב כתמי קפה בחלב בעלי צורת "חוף מדינת מיין" בתבנית לא סדירה בעלת שכיחות יתר סביב איזור הצוואר. • אדנומות בבלוטת יותר המח.

21. McCune-Albright syndrome • בעיות כבדיות – הכוללת כבד שומני, אנזימי כבד מוגברים, צהבת מולדת ברמות גבוהות • השפעות קרדיאליות- כגון טכיאריתמיות ואף מוות פתאומי.

22. McCune-Albright syndromeGENETICS • שכיחות : ? • M=F • הגן האחראי נקרא GNAS1(Gsa) והמוטציה בו היא תולדה פוסט-זיגוטית (סומטית) – המוטציה גורמת לשינוי באיזור האחרי על הפיכת יחידת α ללא פעילה לאחר ששופעלה. • מצב זה גורם לרמות cAMP גבוהות קבועות בתאים הפגועים.

24. McCune-Albright syndrome כיום ברור שהממצאים הקלאסיים הללו אינם חייבים להמצא כולם ולעיתים בכלל לא בחולים בעלי סינדרום זה – כתלות בזמן הווצרות המוטמיה הסומטית מכאן שילד החולה במחלה יכול להראות חיצונית רק אלמנט אחד מכל מאפיינה ! !

25. Pseudohypoparathyroidism נובע ממוטציה הגורמת לעיכוב ביצירת האות מחלבוני G. הגן הפגום הוא כאמור GNAS1 למעשה מדובר במספר מצבים תחת שם זה : שבכולם יש עמידות לאות המועבר ע"י הורמון ה-PTH .

26. Pseudohypoparathyroidism סוגים • 1a- הנחקר ביותר • 1b • Pseudo-PHP כל החולים הם הטרוזיגוטים - גן אחד של GNAS1 תקין והשני לא פעיל.

27. Pseudohypoparathyroidism • Albright תיאר תסמונת זו בשנת 1942 התסמונת כוללת ילדים בעלי הפנוטיפ הבא : • קומה נמוכה • פנים עגולות • קיצור בעצמות המטקרפליות הרביעיות בידיים וברגליים • השמנת יתר • הפרעה בשינון • סימני הסתיידות/התגרמות של רקמות רכות • חריגות ביוכמיות

28. Pseudohypoparathyroidismמאפיינים בבדיקה גופנית • Brachydactyly – המאפיין המשמעותי ביותר של תסמונת זו. (אך יש בעיות שלד נוספות שתוארו). יכולה להיות סימטרית או אסימטרית , בידיים וברגליים ומתבטאת בעיקר כקיצור אצבעות 4 ו-5. • Archibald sign-dimpling over the knuckles of a clenched fist

29. Albright hereditary osteodystrophy (AHO)

30. Pseudohypoparathyroidismמעבדה • היפוקלצמיה • היפרפוספטמיה • PTH↑ • מתן של PTH אינו יוצר פוספטוריה או הפרשת cAMP בשתן.

31. PHP-1a • כיוון שבתת-יחידה זו מועברים גם אותות של הורמונים אחרים כגון: thyrotropin, antidiuretic hormone gonadotropins glucagons adrenocorticotropin growth hormone-releasing hormone

32. PHP-1a • ניתן למצוא הפרעות בכל אחד מתפקודי ההורמונים שהוזכרו. • GNAS1of haploinsufficiency בחלק מהמשפחות יש פרטים המתאימים לסוג 1a בעוד שאחרים מציגים פנוטיפ דומה אך מגיבים היטב ל-PTH.

33. PPHP-Pseudo-Pseudohypoparathyroidism IMPRINTING • כאשר המוטציה נרכשת מהאב – יש תגובתיות טובה הן ל-PTH והן ל-TRH אבל עדיין נשמר הפנוטיפ של AHO. • מוטציה הנרכשת מהאם גורמת ל-PHP 1a. כנראה שהגן האמהי מתבטא בחלק מהרקמות ומספיק לצורך חיים תקינים אך עם הפנוטיפ הנ"ל.