Patofyziologie základních hematologických chorob

1. Patofyziologie základních hematologických chorob M. Jurajda

2. Vymezení oboru hematologie • Hematologie se zabývá krví a krvetvornými orgány • periferní krev • červená kostní dřeň • mízní uzliny • játra, slezina

3. Základní hematologické poruchy • Nedostatek krevních elementů • Nadbytek krevních elementů • Hematologické malignity • Krvácivé stavy • Trombotické stavy

4. Ontogeneza krvetvorby Extraembryonální mezenchym Játra: 6. týden - porod Slezina, tymus, uzliny: 8.- 16. týden Červená kostní dřeň: 12. týden – Extramedulární hematopoéza

5. Erytropoéza během vývoje

6. Nedostatek krevních elementů • Anémie • Leukopenie • Trombocytopenie

7. Nadbytek krevních elementů • Polycythaemia vera x polyglobulia • Myelofibróza • Primární trombocytémie • Leukocytóza • Leukemoidní reakce

8. Hematologické malignity • Leukémie akutní a chronické • Lymfomy

9. Krvácivé stavy • Koagulopatie • Krvácivé stavy z cévních příčin • Trombocytopatie, trombocytopenie • Krvácivé stavy z jiných příčin (DIK)

10. Anémie • Základní rysem anémie je snížení množství hemoglobinu a zpravidla také hematokritu a počtu erytrocytů v jednotkovém objemu krve. • Na množství hemoglobinu závisí transportní kapacita krve pro kyslík. • Pozor na rozdíly mezi pohlavími • Nadmořská výška

11. Klasifikace anémií • Patofyziologická • morfologická

12. Fyziologické hodnoty erytrocytů

13. Projevy anémií • Závisí na etiologii, hloubce a rychlosti vzniku • Únava, dušnost, palpitace, bolesti hlavy závratě a otoky • Objektivně bledost kůže a sliznic, tachykardie, systolický šelest, splenomegalie, ikterus

14. Poznámky k morfologii erytrocytů • Normocyty 7,2 µm • Makrocyty >8,2 µm, megalocyty >12 µm • Anizocytóza (5-7% norma) • Poikilocyty – různý tvar (kapka, hruška, činka) • Schistocyty/schizocyty (skořápka, přilba) • Sférocyty (kulovitý tvar) • Drepanocyty (hemoglobin S) • Akantocyty - ostny, leptocyty – terčovitý chrakter

15. Změny barvitelnosti • Hypochromie, anisochromie • Polychromázie bazofilní cytoplazma mladých erytrocytů • Bazofilní tečkování – otrava těžkými kovy • Heinzova tělíska – kulovité modré útvary na obvodu krvinek – některé otravy, hemolytické anémie

16. Změny barvitelnosti • Howel-Jolly tělíska jsou zbytky jádra barvící se červeně až červenofialově • Cabotovy- Schleipovy prstence fialově červené kroužky a kličky • Siderocyty – berlínskou modří se barví trojmocné železo • Sideroblasty – erytroblasty se siderofilními zrny kolem jádra

17. Rozdělení anémií podle etiologie • snížená krvetvorba • sideropenické • megaloblastové anémie • z útlumu krvetvorby • anémie chronických chorob • thalasémie • zvýšené ztráty • chronická posthemorhagická • hemolytické • korpuskulární • extrakorpuskulární • Akutní posthemorhagická

18. Anémie ze snížené tvorby • Sideropenie je nejčastější příčinou anémie, anémii při sideropenii považujeme za pozdní příznak. • patologické ztráty • Nedostatečný příjem • Zvýšená spotřeba

19. Patologické ztráty • Urogenitální systém • Trávící systém • Opakované odběry krve • Nedostatečný příjem • Malnutrice • Malabsopce železa • Zvýšená spotřeba • Růst, gravidita

20. Anémie z nedostatku vit. B12 a kyseliny listové • Popisně nazývány jako megaloblastové anéme. • Nedostatek vit. B12 postihuje všechny rychle rostoucí tkáně (syntéza DNA)

21. Megaloblastové anémie • Gastrogenní příčiny • Perniciosní • postresekční • Enterogenní příčiny • Céliakie, selektivní malabsorpce,stagnující klička, resekce ilea • Jiné příčiny • Těhotenství (kys. listová), antimetabolity-metotrexat, nutriční-nedostatek živočišné potravy

22. Anémie z útlumu krvetvorby • Aplastické anémie • Myelodysplastický syndrom • Kongenitální aplastické a dyserytropoetické anémie • „Pure red cell aplasia“

23. Aplastická anémie • Syndrom, kdy dřeňový útlum je vyvolán řadou příčin • Idiopatické • Chloramfenikol • Fenylbutazon • Sulfonamidy • Antiepileptika • cytostatika

24. Aplastická anémie • Anémie, trombocytopenie i granulocytopenie • kostní dřeň chudá na buňky • Krvácivé projevy, infekční komplikace

25. Myelodysplastický syndrom • Anémie, leukopenie, trombocytopenie,ale kostní dřeň bohatá na buňky. • V kostní dřeni a v periferii často abnormální buňky • Preleukemický stav • Patofyziologicky porucha myeloidní kmenové bb. s rizikem rozvoje leukemie

26. Kongenitální aplastická anémie • Fanconiho anémie • FANCA – FANCM • FA/BRCA dráha se podílí na reparaci DNA

27. Čistá aplázie červené řady • Čisté chybění erytroblastů v kostní dřeni, myeloidní a megakaryocytová řada zachovány • Vrozená x získaná

28. Symptomatické anémie • U malignit • Okultní krvácení, útlak dřeně, cytostatická terapie, poolování ve slezině • U chronických infekcí • Postižení metabolismu železa • U hepatopatií, u alkoholismu • U nefropatií • erytropoetin

29. Thalasemie • Porucha syntézy globinových řetězců ve smyslu kvantitativním • Viz. dále

30. Anémie ze zvýšených ztrát • Hemolytické anémie • Korpuskulární • Membránové defekty • Defekty hemoglobinu - strukturní • Defekty metabolismu erytrocytu • Extrakorpuskulární • Autoimunitní • Paroxysmální chladová, noční • mikroangiopatická

31. Membránové defekty • Dědičná sférocytóza • Plazmatická membrána zvýšeně propustná pro sodík • Při nedostatku Glc hromadění sodíku v bb. A změna tvaru • Dědičná eliptocytóza

32. Poznámky k regulaci bilance Fe

33. Železo v organismu • Železo v ionizované formě je velmi reaktivní a proto je v těle vázáno na anionty organických kyselin a proteiny • Funkční feroproteiny a skladové proteiny (feritin a hemosiderin)

34. Obsah železa v organismu • 35-45 mg na kg tělesné váhy • 60-70% v erytrocytech • 10% myoglobin • 20-30% zásobní železo

35. Bilance železa v organismu • 10-20 mg obsah železa v denní stravě • 0,5-1 mg denní ztráty u mužů 1-2 mg u žen • Vstřebává se 5-10%

36. Vstřebávání v organismu • Vstřebání probíhá v duodenu a proximálním jejunu • Vstřebávání hemového a nehemového železa se liší • Absorpce hemového železa je efektivnější

37. Transport v organismu • Transferin váže trojmocné železo • Skladování železa – hepatocyty, RES • Feritin • hemosiderin

38. Nedostatek Fe • Snížený příjem :nedostatek v potravě, maldigesce, malabsorpce • Zvýšené ztráty • Zvýšená potřeba

39. Přetížení Fe • Parenterální přívod • transfuze • Zvýšený rozpad erytrocytů • Hereditární hemochromatózy – porucha regulace vstřebávání

40. Poznámky k vitamínu B12 • Cyanocobalamin, hydroxycobalamin, deoxyadenosylcobalamin, methylcobalamin • V potravě vázán na proteiny • Maximální resorpční kapacita odpovídá potřebám, velké zásoby v játrech • Tvorba erytrocytů, perniciózní anemie

41. Vstřebávání vit. B12 • Cobalaminy jsou uvolňovány z vazby na proteiny v žaludku. • Vážou se na R-proteiny (glykoproteiny) produkované slinnými žlázami a žaludečními žlázami • Komplexy s R-proteiny jsou degradovány pankreatickými proteázami • Vazba na vnitřní faktor pocházející ze žaludku

42. Dimer IF se dvěma molekulami vit. B12 se váže na receptory enterocytů terminálního ilea. • Zpracování v enterocytu není přesně známé • V krvi vázán na globulin transkobalamin II • 1-2% B12 se vstřebává pasivně v tenkém střevě.

43. Poznámky ke genetice hemoglobinu • Heterotetramer • HbA1 α2β2 96-98% • HbA2 α2δ2 2% • HbF α2γ2 během 1. roku mizí z oběhu

44. Erytropoéza během vývoje

45. Genetika hemoglobinu • β 11p15.5 betaglobinový cluster • (beta, gama, delta, epsilon) • α1 + α2 16pter-p13.3 alfaglobinový cluster • (alfa, dzeta)

47. Srpkovitá anémie • Mutace v kodonu kódujícím 6. aminokyselinu β globinového řetězce. • Glu—val hemoglobin S • Glu—lys hemoglobin C

48. Frameshift mutations • Hemoglobin Cranston, Constant Spring • Cranston- inzerce dvou bází mezi 144-145. Posun čtecího rámce a změna stop kodonu • Constant Spring – jednonukleotidová záměna ve stop kodonu. Následky podobné jako frame shift

49. Cranston Constant Spring

50. Nesouměrný crossing over • Hemoglobin Lepore • Hybridní gen delta-beta • Antilepore chromozom má hybridní gen beta-delta