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Síntesis Orgánica en Guatemala, Desafíos y Oportunidades

Síntesis Orgánica en Guatemala, Desafíos y Oportunidades. Oscar Manuel Cóbar Pinto Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia Universidad de San Carlos de Guatemala. CONTENIDO. Concepto, Clasificación y Consideraciones. Síntesis Orgánica y Diseño de Medicamentos.

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Síntesis Orgánica en Guatemala, Desafíos y Oportunidades

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  1. Síntesis Orgánica en Guatemala, Desafíos y Oportunidades Oscar Manuel Cóbar Pinto Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia Universidad de San Carlos de Guatemala

  2. CONTENIDO • Concepto, Clasificación y Consideraciones. • Síntesis Orgánica y Diseño de Medicamentos. • Programa de “Síntesis de Productos Naturales Marinos”. • Programa de “Síntesis de compuestos que incrementan la memoria, derivados de productos naturales conocidos y abundantes”. • Reflexiones

  3. Síntesis OrgánicaConcepto • Es el conjunto de procedimientos químicos utilizados para la preparación de compuestos orgánicos más complejos a partir de materias primas menos complejas. • La preparación de compuestos orgánicos de estructura compleja  usando materiales de partida sencillos y baratos.

  4. Síntesis OrgánicaClasificación • Síntesis Total • Síntesis Parcial • Síntesis Asimétrica • Retrosíntesis

  5. Síntesis OrgánicaConsideraciones • Cada procedimiento sintético consta generalmente de múltiples etapas. • Una vía de síntesis es tanto mejor cuanto más corta, de mejor rendimiento y mas barata sea. • El diseño de una síntesis requiere un profundo conocimiento de mecanismos de reacción, condiciones experimentales, disolventes, catalizadores y reactivos implicados.

  6. Síntesis OrgánicaConsideraciones • En la mayor parte de las síntesis orgánicas, los aspectos estereoquímicos son cruciales para el resultado. • Existen en la actualidad procedimientos sistematizados que ayudan en el diseño de síntesis, también los hay “in silico”.

  7. Importancia en Creación de MedicamentosNatural Products as Sources of New Drugs over the Last 25 YearsDavid J. Newman* and Gordon M. Cragg10.1021/np068054v Publishedon Web 02/20/2007 • En el área de cáncer, de 1940 a 2006, de las 155 moléculaspequeñasutilizadas, 73% son “S”, 47% N o ND. • En otrasáreas, la influencia de la estructura de los ProductosNaturalesesalta, principalmente en la anti-infecciosa. • No obstante el avance de la QuímicaCombinatoria y Librerías de Compuestos, desde 1981, solo se ha logradoaprobarunamoléculacomomedicamento.

  8. Código • Azul: Biológico (Péptido, mayor de 45 residuos). • Verde: Natural • Verde claro: Natural derivado • Café: Sintético • Amarillo: Sintético/basado en estructura natural • Rojo: Hecho por Síntesis Total, pero el farmacóforo es de un producto natural • Corinto: Sintético/basado en estructura natural/farmcóforo es de un producto natural. • Violeta: Vacunas

  9. Nuevas entidades químicas 01/1981-06/2006, (N ) 1184).

  10. Nuevas entidades químicas, organizadas por origen/año (N ) 1184).

  11. Moléculas pequeñas como nuevas entidades químicas, 01/1981-06/2006, (N ) 974).

  12. Moléculas pequeñas como nuevas entidades químicas organizadas por fuente/año (N ) 974).

  13. Medicamentos anticáncer disponibles 1940s-06/2006, (N ) 175).

  14. Agentes anticáncer aprobados, organizados por fuente/año (Se conocen fechas de aprobación para 157).

  15. Agentes anticáncer aprobados, organizados por fuente/año (Se desconocen fechas de aprobación para 18).

  16. Que hemos hecho? • Programa de “Síntesis de Productos Naturales Marinos” • Programa de “Síntesis de compuestos que incrementan la memoria, derivados de productos naturales conocidos y abundantes”.

  17. Síntesis de Calyxolanos A y BCóbar, O.M. et. al. Dirección General de Investigación, USAC, 2005.

  18. Síntesis de Calyxolanos A y B

  19. Síntesis de Calyxolanos A y B

  20. Síntesis de Calyxolanos A y B

  21. Síntesis de Calyxolanos A y B

  22. Síntesis de Calyxolanos A y B

  23. Síntesis de Calyxaminas A y BCóbar, O.M. et. al. Dirección General de Investigación, USAC, 2005.

  24. Síntesis de Calyxaminas A y B

  25. Calyxamina A

  26. Calyxamina B

  27. Aislamiento y modificación estructural con fines de potencializar propiedades biomédicas.Cóbar, O.M. et. al. CONCYT, 2006-2007. • Aislamiento y modificación estructural de asbestininos de B. asbestinum para potencializar su citotoxicidad. • Asbestinino 15. IC50 = 0.15 mg/mL (200 nM) contra células cancerosas CCRF-CEM. • Eleutherobin (50 nM) contra la misma línea celular

  28. Sarcodyctina ABriarellina E, Ester Urocánico.

  29. Programa de “Síntesis de compuestos que incrementan la memoria, derivados de productos naturales conocidos y abundantes” • Males de Parkinson, Alzheimer y Depresión. • Ampakinas, Benzodioxol-piperidina, Piperina, Piperonal, Vainillina, Eugenol y otros. • Estudios de Modelaje Molecular. • Propuesta de Transformaciones Sintéticas. • Cóbar et.al.: DIGI 2006, IIQB 2006, FODECYT 2000, 2006, 2007.

  30. Ampakinas • Desarrolladas en la Universidad de California (Irving) en 1996 y vendida su licencia a Cortex® Farmacéutica. • El compuesto base es el llamado CX-516. Pruebas de laboratorio en ratas demostraron que animales ancianos mejoraron dramáticamente su habilidad para recordar. • Pruebas clínicas en humanos (requeridas por la FDA) se iniciaron en 1997.

  31. Benzodioxol-piperidina(BP) • 1-(1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)piperidina (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 771-781). • Reportado por Staubli, Rogers y Link como un compuesto capaz de incrementar la memoria en animales de experimentación. • Es notoria la similitud estructural con CX-516.

  32. PIPERINA • Isómero (E,E)-1-[5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2,2-pentadienyl]piperidine. • Es el componente común de la pimienta de cocina (Piper nigrum) que le proporciona su sabor picante. • Los isómeros (E,Z) Isochavicina y (Z,E) Isopiperina también han sido aislados. • Es notable su similitud con 1-(1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)piperidina.

  33. 1-(1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)piperidine, CX-516 y Piperina • Modelaje Molecular

  34. Dies-Alder • Formación de derivado cíclico (CP) de la Piperina via reacción de Dies-Alder

  35. Ozonólisis e Interconversión de Derivados de Acido • Síntesis de 1-(1,3-benzodioxol-5-ylcarbonil)piperidina (BP)

  36. Reducción, Ozonólisis e Interconversión de Derivados de Acido • Metilen-benzodioxol-piperidina (MBP)

  37. Formación de Enaminas • Vinil-benzodioxol-piperidina (VBP)

  38. CX-516, BP, CP, MBP y VBP • Modelos tridimensionales “Space Filling”

  39. Vainillina y Piperonal • Modelos tridimensionales “Space Filling”

  40. Eugenol y Safrol • Modelos tridimensionales “Space Filling”

  41. Formación de “metilén-piperonal”

  42. Formación de “t y c VBP”

  43. Formación de “metilén-vainillina”

  44. Formación de análogos de “t y c VBP”

  45. Formación de “a y b h-EBP”

  46. Formación de análogos de “a y b h-EBP”

  47. Safrol y Eugenol como materia prima

  48. Estructuras dea y b h-EBP

  49. Estructuras dec y t VBP

  50. Cinnamidas

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