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第二十三章 激素类药物

第二十三章 激素类药物. 第 1 节 肾上腺皮质激素类药. [ 概述 ] 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。 按生理作用分为三类:. (醛固酮). (皮质醇). (如醛固酮、去氧皮质酮):由 球状带 分泌, 主要影响水盐代谢 ,增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄(保钠排钾),临床少用,主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病). ① 盐皮质激素. (如氢化可的松和可的松):由 束状带 分泌,主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢,药理剂量时作用广泛. ② 糖皮质激素. (如去氢异雄酮和雌二醇):由 网状带 分泌。. ③ 性激素.

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第二十三章 激素类药物

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  1. 第二十三章 激素类药物

  2. 第1节 肾上腺皮质激素类药 [概述] 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。 按生理作用分为三类:

  3. (醛固酮) (皮质醇)

  4. (如醛固酮、去氧皮质酮):由球状带分泌,主要影响水盐代谢,增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄(保钠排钾),临床少用,主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)(如醛固酮、去氧皮质酮):由球状带分泌,主要影响水盐代谢,增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄(保钠排钾),临床少用,主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病) ①盐皮质激素

  5. (如氢化可的松和可的松):由束状带分泌,主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢,药理剂量时作用广泛.(如氢化可的松和可的松):由束状带分泌,主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢,药理剂量时作用广泛. ②糖皮质激素 (如去氢异雄酮和雌二醇):由网状带分泌。 ③性激素 通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。

  6. [化学结构]

  7. 〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体,Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成,分别称为A、B、C、D环。 活性基团:C3酮基、C4~5双键、C20羰基。

  8. 糖皮质激素与盐皮质激素比较: 可的松 (cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone) C17有羟基,C11有氧或羟基

  9. * C1~2双键:糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱(泼尼松,prednisone;泼尼松龙,prednisolone); * C9引入氟,C16甲基或羟基,使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱 (地塞米松,dexamathasone);

  10. 一、 糖皮质激素 【分泌调节】 糖皮质激素的分泌受ACTH(促肾上腺皮质激素)负反馈调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,凌晨开始上升,上午8~10时氢化可的松血浓度到高峰,然后逐渐下降。午夜12时最低。

  11. 下丘脑-垂体-肾上腺皮质调节系统

  12. [常用药物] 口服、注射:可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松 外用:倍氯米松 、氟轻松

  13. [体内过程] 吸收:口服、注射均易吸收;局部用药大量可致全身作用. 分布:90%与血浆蛋白结合(80%与皮质激素转运球蛋白,(transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)结合),10%为游离型; 肝、肾疾病时,游离型GC增加。 Why?

  14. 代谢:肝脏内还原代谢(A环C4-5双键); 肝功不良时该 代谢作用减慢。 合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why? 排泄:90%以上在48小时内出现于尿中,经尿排泄。

  15. 可的松 泼尼松 氢化可的松 在肝脏转化为 生物效应 泼尼松龙 (C环C11) 问题:肝功能不全时应使用何种激素?

  16. [作 用] • 生理剂量影响正常代谢,维持机体自身稳定; • 超生理剂量时,可产生抗炎、免疫抑 • 制等药理作用。

  17. [生理效应] 1. 糖代谢:肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ①促进糖元异生,②使葡萄糖分解减慢 ③减少机体对葡萄糖的利用 ※加重、诱发糖尿病 2. 蛋白质代谢:促进分解,抑制合成 ※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢

  18. 3. 脂肪代谢:①促进分解,抑制合成 ②使脂肪重新分布-向心性肥胖 (胰岛素分泌↑ →促进脂肪堆积→ 四肢不敏 感、面背部敏感) 4. 水盐代谢:弱 (1)保钠排钾→高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少→ 骨质疏松

  19. [药理作用] • 抗炎作用 • 免疫抑制作用 • 抗休克作用 • 允许作用 • 血液与造血系统 • 中枢神经系统 • 骨骼和骨骼肌 • 其他

  20. 药理作用(主要为四大抗) 1. 抗炎作用:糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点: ①对急性炎症早期:抑制局部血管扩张,降低毛细血管通透性,使血浆渗出减少,白细胞浸润及吞噬作用减弱,从而改善红、肿、热、痛等症状; ② 对慢性炎症或急性炎症后期:抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成,减轻炎症引起的疤痕和粘连。

  21. 在减轻症状的同时,也降低了防御功能,也使炎症后期组织的修复功能降低,易使病灶扩散,伤口愈合障碍。在减轻症状的同时,也降低了防御功能,也使炎症后期组织的修复功能降低,易使病灶扩散,伤口愈合障碍。 缺点① ②GC抗炎不抗菌,使用时需合用足量有效 的抗生素。

  22. 抗炎作用机制 : GC与靶细胞胞浆内的GC受体(G-R)相结合,影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。 如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等 ⑴抑制炎症介质的产生和释放:增加脂皮素合成而抑制磷脂酶A2的活性,使炎症介质( LT、PG)的生成与释放减少; ⑵抑制某些细胞因子的产生; ⑶抑制NO生成;NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。 ⑷收缩血管,降低毛细血管的通透性。

  23. 2. 免疫抑制作用 ①巨嗜细胞的吞噬和处理↓ ,淋巴细胞的识别↓ 、 淋巴母细胞的增殖↓ ; ②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓;人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓; ③治疗量抑制细胞免疫,从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应,也减轻一些自身免疫性疾病的症状; ④大剂量干扰体液免疫,抗体生成减少; ⑤消除免疫反应所致的炎症反应。

  24. 3. 抗内毒素 提高机体对细菌内毒素的耐受力,缓和机体对内毒素的反应,减轻细胞损伤,缓解毒血症。 机制:①稳定溶酶体膜减少内源性致热源的释放 ②抑制下丘脑体温调节中枢对致热源的反应。 注意: ①不能中和、破坏内毒素;②对外毒素无对抗作用,须合用抗毒血清;③合用足量而有效的抗菌素;

  25. 抗休克 • 机制: • ①是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果; • ②加强心肌收缩力,心输出量↑; • ③降低血管对某些缩血管活性物质(AD、NA、加压素、血管紧张素)的敏感性。解除小血管痉挛,改善微循环。 • ③稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(MDF)的形成。

  26. 5.其他作用 ⑴影响血液与造血系统(三多两少): 使Rbc、血小板、嗜中性粒细胞增加; 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞减少。 ⑵中枢兴奋:兴奋性提高 ,可诱发精神失常。 *精神病、癫痫患者慎用 ⑶消化系统:胃酸、胃蛋白酶分泌,提高食欲; *大剂量诱发或加重溃疡。

  27. [用途] • 替代疗法 • 急性严重感染 • 自身免疫性疾病和过敏性疾病 • 解除炎症症状及抑制瘢痕形成 • 血液病 • 皮肤病 • 眼部疾病 • 脑水肿 • 急性脊髓损伤

  28. 〔临床应用〕 1.替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症(肾上腺危象和Addison’s病) 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。 2. 严重感染 (1)严重急性感染 原则上用于严重感染伴有败血症者,目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应,缓解症状,防止脑、心等重要器官的损害,利于病人度过危险期。

  29. 必须指出: • GC无抗菌作用,且降低机体的防御功能,必须伍 用足量有效的抗生素; •  病毒感染一般不用,无抗病毒作用,用后感染易扩散;

  30. Q&A: ▲ 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗,利用其抗炎、抗毒、抗休克作用,迅速缓解症状,有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素,以免感染病灶扩散。症状好转后,先停用糖皮质激素,直至感染完全控制,再停用抗生素。

  31. ⑵防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎,心包炎,风湿性心瓣膜炎,损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎,角膜炎,视网膜炎和视神经炎可消炎止痛,防止角膜混浊和粘连。

  32. 1.糖皮质激素抗毒作用有何特点?产生退热改善毒血症的机制是什么?1.糖皮质激素抗毒作用有何特点?产生退热改善毒血症的机制是什么? 2.治疗严重细菌感染为何合用糖皮质激素,使用时应注意什么?

  33. 3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病 自身免疫性疾病:与异常免疫有关,引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等,糖皮质激素可缓解症状,不能根治。 过敏性疾病:支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效,加用糖皮质激素可缓解症状。

  34. 4. 休克:对各种休克均有一定疗效,但必须同时采用综合性治疗措施。 对感染性休克(首选) 对感染性休克(首选),在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素,产生效果后立即停药。 过敏性休克,本药起效慢,应先采用肾上腺素,再合用糖皮质激素。

  35. 5.血液病:急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。5.血液病:急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。 6. 皮肤病:局部用药,接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。

  36. [不良反应] 1. 长期大量应用引起的不良反应 ⑴类肾上腺素皮质功能亢进症(库欣综合症) 由于过量GC引发水盐\脂质代谢紊乱的结果。表现:满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。 一般不需要特殊治疗,停药后可自行消退,必要时对症治疗,如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。

  37. ⑵诱发或加重感染; 糖皮质激素抗炎不抗菌,且降低机体防御功能,细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶(结核、化脓性病灶)扩散恶化,必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者(抵抗力减弱)更易引起或诱发感染。

  38. ⑶诱发或加重溃疡; 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。 可诱发或加重胃和十二指肠溃疡,甚至引起出血或穿孔。 与水杨酸类合用更易发生。

  39. ⑷诱发高血压和动脉粥样硬化; ⑸诱发骨质疏松和骨坏死、延缓伤口愈合; 减少钙、磷吸收并增加其排泄,长期应用抑制骨细胞活力,造成骨质疏松,儿童、绝经期妇女、老人多见,严重者引起自发性骨折,补充维生素D和钙盐。 抑制蛋白质合成,延缓伤口愈合。

  40. ⑹诱发精神失常:可诱发精神病或癫痫,儿童大剂量可致惊厥。⑹诱发精神失常:可诱发精神病或癫痫,儿童大剂量可致惊厥。 青光眼:大剂量长期局部和全身用药均可发生。 2.停药引起的不良反应 ⑴药源性肾上腺皮质功能不全: 原因:长期尤其是连日用药后,通过负反馈使ACTH分泌减少,引起的。

  41. 一旦突然停药,外源性GC减少,内源性肾上腺皮质激素不能立即分泌,故引起肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象。一旦突然停药,外源性GC减少,内源性肾上腺皮质激素不能立即分泌,故引起肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象。 下丘脑 (—) CRH 垂体 (—) ACTH 肾上腺皮质 GC 长期应用GC,体内GC超过正常水平 内源性肾上腺皮质分泌功能减退,甚至肾上腺皮质萎缩。

  42. * 长期应用GCs →下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH 分泌↓ →肾上腺皮质功能↓; * 此时停药:外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全 突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况(严重感染、创伤、出血)可发生肾上腺危象(表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克) * 注意:①不要突然停药,②尽量降低每日维持量或采用隔日给药,③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。

  43. (2)反跳现象及停药症状 • 反跳现象:长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状:出现原来没有的症状-肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。

  44. [禁忌症] 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。 当适应症和禁忌症同时存在时,全面分析,权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症,虽有禁忌症存在,仍不得不用,待危急情况过去后,尽早停药或减量。

  45. 糖皮质激素 药理作用:“四抗三多两少一无一兴奋一促进” 停药引起的 不良反应:“一进一退一反跳一停药五诱发” 长期大量应用引起的

  46. 3.小剂量替代疗法:用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。3.小剂量替代疗法:用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。 • 隔日疗法:需长期服药的,将1日的总量隔日上午8~10时一次服完。 • 优点:对肾上腺皮质功能的抑制较小。 [用法和疗程] 1. 大剂量突击疗法:用于严重中毒性感染及各种休克。 2. 一般剂量长期疗法:用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。 糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,凌晨开始上升,上午8~10时氢化可的松血浓度到高峰,然后逐渐下降。午夜12时最低

  47. 盐皮质激素 以醛固酮为主,主要受血浆电解 质组成和肾素-血管紧张素系统调节。 保钠排钾, 潴留水、Na+。 [应用]治疗慢性肾上腺皮质功能减退症(艾迪 生病),替代疗法。 [不良反应]长期使用易引起水、钠潴留、高血 压、心脏扩大和低钾血症。

  48. 促皮质素 (Corticortropin, Adrenocorticotropic Hormone,ACTH) 39个氨基酸的多肽;作用于肾上腺,GCs分泌增加,维持肾上腺正常形态与功能 应用:诊断脑垂体-肾上腺皮质功能

  49. 第3节 甲状腺激素类药与抗甲状腺药 一、甲状腺激素 滤泡上皮细胞:合成、分泌甲状腺激素。维持生长发育,代谢。 包括:T4:甲状腺素(thyroxine) T3:三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyronine) 过少 呆小病(婴幼儿)、粘液性水肿(成人) 过多 甲亢

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