Xviii 7 8 2013
Download
1 / 44

СОВРЕМЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ п роф. Владимир В. Цурко [email protected] - PowerPoint PPT Presentation


  • 259 Views
  • Uploaded on

ПОЖИЛОЙ БОЛЬНОЙ. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ XVIII Международная научно-практическая конференция 7-8 октября 2013 г. СОВРЕМЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ п роф. Владимир В. Цурко [email protected] ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДАГРЫ.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' СОВРЕМЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ п роф. Владимир В. Цурко [email protected]' - allegra-yates


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Xviii 7 8 2013

ПОЖИЛОЙ БОЛЬНОЙ. КАЧЕСТВО ЖИЗНИXVIII Международная научно-практическая конференция7-8 октября 2013 г.

СОВРЕМЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ

проф. Владимир В. Цурко

[email protected]


ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДАГРЫ

Системное метаболическое тофусноезаболевание, развивающееся в связи с воспалением вместе отложения кристаллов моноуратанатрия у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовымии/или генетическими факторами

2002 г. В.А. Насонова


ПАТОБИОЛОГИЯ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ

ОРГАННЫЙ УРОВЕНЬ

клиничекие аспекты

поражение суставов: острый (до з нед), затяжной (4-12 нед) и хронический ( более 3 мес) артрит;

почек: нефролитиаз, интерстициальный нефрит,

наличие тофусов, ХПБ, ХПН

сосудов и сердца: артериальная гипертензия, ИБС: стенокардия, ИМ), сердечная недостаточность;

ЖКТ:тофусы в желудке и, по-видимому, в кишечнике, клапанах сердца, почках и др. органах;го обмена: ожирение;

Регуляторная система организма

ТКАНЕВОЙ УРОВЕНЬ

формирование тофусов: подкожных, внутрикостных , в хряще, почке, в желудке, сердце и др.;

изменение тканевого гомеостаза;

снижение процессов тканевой регенерации, т.е возможность заменить поврежденные ткани;

Саморегуляция

снижение чувствительности ткани к инсулину: инсулинорезистентность и сахарный диабет типа II;

нарушение жирового обмена - ожирение

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ

СУБСТАНЦИЯ РКАЛЬЦИТОНИН-ГЕН РОДСТВЕННЫЙ ПЕПТИДНЕЙРОПЕПТИД Y

ПОЛОМКА ПРОЦЕССА РЕПАРАЦИИ ДНК

(РЕДУМЕРА «ПЕРИХРОМОСОБНАЯ ДНК»)

Познание молекулярных основ возникновения и механизмов развития заболеваний

Разработка адекватных методов диагностики, лечения и профилактики развития заболеваний

  • КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ

  • ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЕ ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

  • НЕСПОСОБНОСТЬ КЛЕТКИ АДАПТИРОВАТЬСЯ К УСЛОВИЯМ СТРЕССАНЕИЗБЕЖНОЕ НАКОПЛЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОМПОНЕНТОВ КЛЕТКИ

  • апоптоз , активация каспаз

  • УХУДШЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ ФУНКЦИИ: АНОМАЛИЯ АНТИОКСИДАНТНЫХ МЕХАНИЗМОВ


АКТИВАЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ

  • Тофусная болезнь – хроническое воспаление – ответ организма на длительное микрокристалическоеповреждение (антигенный стимул):

  • совокупность реакций, сопровождаемых активацией (молекул) иммунной системы

  • увеличение проницаемости сосудов

  • миграция в очаг поражения макрофагов, цитотоксических Т-клеток, В-клеток и др.


КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ

  • Хронический подагрический полиартрит

  • Костная суставная деструкция

  • Формирование тофусов

  • Системные проявления

  • Болезньассоциируется с ожирением, алкоголизмом, поражением почек, артериальной гипертензией, приемом диуретиков

В нашем исследовании у 62% пациентов


N 682
КОМОРБИДНОСТЬ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОДАГРЕ (n=682, %);

  • Мужской пол (7) 82

  • Курение (8) 71

  • Гиперлипидемия(1) 65

  • Гиперурикемия 96

  • Гипертриглицеридемия(2) 45

  • АГ «офисная» 79

  • АГ, суточное мониторирование (6) 89

  • Кинические признаки ИБС (9) 61

  • Инфаркт миокарда в анамнезе(10) 11

  • Семейный анамнез(11) 7

  • ХСН 12

  • Нарушение толерантности к глюкозе (3) 60

  • сахарный диабет тип II(4) 28

  • ожирение (5) 51

  • метаболический синдром 58

  • нефролитиаз 47

  • нефропатия (12) 38

  • пиелонефрит 42

  • подагрическая почка 56

  • ХПН 33

  • НПВП-ренопатия* ?

  • (цифра) - показатель для расчета суммарного коронарного риска , собственные данные


СУММАРНЫЙ КОРОНАРНЫЙ РИСК (СКР) РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И КАТАСТРОФ *ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ с коррекцией на Фрамингемскую шкалу

  • Определение СКР проводилось по итоговой оценке условных единиц, имеющихся факторов риска (включая возраст, пол, курение, уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, САД, гипотензивная терапия и др.)

    При этом каждой сумме единиц соответствует % СКР.

  • СКР > 20% - расценивается как высокий риск

  • СКР < 20% - расценивается как низкий риск развития кардиоваскулярных заболеваний в ближайшие 10 лет.

    у 72% из 682 пациентов пожилого возраста выявлен высокий

    суммарный коронарный риск.

    Гиперурикемия – фактор риска развития кардиоваскулярной

    патологии

    *отсутствие работ, посвященных исследованию суммарного риска развития КВЗ при подагре


2002 г. Пропедевтика внутренних болезней

R. Keenen et al. Am.J.Med. 2011;124:155-63



ЛЕЧЕНИЕ НОЗООЛОГИИ

Оптимальное лечение подагры требует как нефармакологических, так и фармакологических подходов и должно учитывать

а). Стадию болезни (асимптоматическая гиперурикемия, острый/интермиттирующий артрит, межприступный период, хроническая тофусная подагра)

б). Общие факторы риска (возраст, пол, ожирение, гиперурикемические препараты, сопутствующие, полипрагмазия)

в). Специфические факторы риска (уровень мочевой кислоты, количество предшествующих атак, рентгенография)

Сила рекомендации по ВАШ – 96 (95% ДИ, 93-98)


ТЕРАПИЯ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО СУСТАВНОГО СИНДРОМА ПРИ ПОДАГРЕ

При наличии кардиоваскулярных факторов риска не рекомендуется применять высокоспецифические ингибиторы ЦОГ-2

НПВП более эффективны, чем колхицин у пациентов с затянувшимся острым артритом

Комбинированная терапия НПВП + колхицин не имеет преимуществ перед монотерапией

ПНВП и другие препараты назначать с учетом сопутствующей

патологии, принимаемых медикаментов и реального соматического статуса in situ (дегидратация, инфекция, декомпенсация ХСН и ХПН и др.)


КСЕФОКАМ: СУСТАВНОГО СИНДРОМА ПРИ ПОДАГРЕ ЛЕЧЕНИЕ СУСТАВНОГО СИНДРОМА

  • Суточнаядоза 16мг ( разрешаетсяувеличитьдозудо 32 мг в первыесутки)*

  • Времяначалаобезболивания - 20 мин. -1 час.

  • Пикобезболивания 1, 5 - 2 часа

  • Продолжительностьобезболивания 8 - 12 час.

  • Кратностьвведения : 2 раза в сутки

    * -Суточнаядозаможетбытьувеличенадо 32 мг у больных с резким обострением подагрического артрита

    Работа выполнена при активном участии:

    проф. Парнес Е.Л., доц. Красносельского М.Я.


Механизм деструкции хряща и кости при хронической подагре

М-м действия ксефокамапри в/cуставном введении

Ингибирует синтез простагландинов

Ингибирует iNOS,

Уменьшает выработку NO

Подавляет активность металлопротеиаз

Подавляет активность IL-6


ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ КСЕФОКАМА ПРИ ПОДАГРИЧЕСКОМ СИНОВИТЕ

58 больных (55 м, 3 ж) с синовитом

коленных суставов

Возраст: 29-68 лет, средний 48,9 ± 12,4

Длительность подагры:

1-30 лет, средняя 7,5 ± 7 лет


ДИНАМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СИНОВИТА ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ КСЕФОКАМА ПРИ ПОДАГРИЧЕСКОМ СИНОВИТЕ


Динамика УЗИ показателей ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ КСЕФОКАМА ПРИ ПОДАГРИЧЕСКОМ СИНОВИТЕ


КСЕФОКАМ ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ КСЕФОКАМА ПРИ ПОДАГРИЧЕСКОМ СИНОВИТЕ

в средней терапевтической дозе у больных с подагрическим артритом в сочетании с гипертензией не способствует

повышению артериального давления.

Внутрисуставное введение ксефокама при подагрическом гоните купирует синовит в 95% случаев


- до ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ КСЕФОКАМА ПРИ ПОДАГРИЧЕСКОМ СИНОВИТЕ

- после

ИЗМЕНЕНИЕ СРЕДНЕСУТОЧНОЙ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КСЕФОКАМОМ

чсс

чсс

Р=0,045


- до ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ КСЕФОКАМА ПРИ ПОДАГРИЧЕСКОМ СИНОВИТЕ

- после

ИЗМЕНЕНИЕ СРЕДНЕСУТОЧНОГО САД ПРИ ЛЕЧЕНИИ КСЕФОКАМОМ

мм.рт.ст

мм.рт.ст

P=0,0093


КАКИМ ПРЕИМУЩЕСТВОМ ДОЛЖЕН ОБЛАДАТЬ»ИДЕАЛЬНЫЙ» ИНГИБИТОР ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

  • высокая клиническая эффективность, быстрота уменьшения выраженности клинических симптомов кислотозависимых заболеваний

  • низкая частота возникновения рецидивов после проведённого лечения

  • быстрое выздоровление больного и возвращение к обычному образу жизни

  • эквипотентная (равная) эффективность принимаемых внутрь и вводимых внутривенно доз

  • легкий подбор доз

  • хорошая переносимость и безопасность

  • более низкие затраты на лечение


ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ КОНТРОЛОКА

Препарат – обладает наиболее длительным полупериодом угнетения секреции соляной кислоты по сравнению с другими ИПП

Контролок

46

Эзомепразол

28

Омепразол

28

Эффективность

- наименьшее количество рецидивов

- эффективное купирование симптомов (в т.ч. ночных)

Ланзопразол

12

0

10

20

30

40

50

Время (часы)

Shin JM and Sachs G. Biochem Pharmacol 2004; 68: 2117–27


КОНТРОЛОК ОБЕСПЕЧИВАЕТ ЭФФЕК-ТИВНЫЙ КОНТРОЛЬ СИМПТОМОВ 24 ч. ПО СРАВНЕНИЮ С ДР. ИПП

Количество пациентов без ночной изжоги (%)

Через 2 недели

Через 4 недели


СОВРЕМЕННАЯ ПОДАГРА У ЭФФЕК-ТИВНЫЙ КОНТРОЛЬ СИМПТОМОВ ПОЖИЛЫХ

  • Клинические проявления подагры связаны с метаболическими нарушениями ивыходят за рамки дефекта обмена пуринов

  • Инсулинорезистентность в структуре метаболического синдрома встречается более чем у половины пациентов с гиперурикемией

  • Гиперурикемия – фактор риска метаболического синдрома и независимый ССЗ

  • Более чем у 90% пациентов с подагрой наблюдается сочетание гиперурикемии с нарушением толерантности к глюкозе, гиперлипопротеинемией и АГВ


У ЭФФЕК-ТИВНЫЙ КОНТРОЛЬ СИМПТОМОВ ратный обмен тесно связан с углеводным обменом инсулина и глюкозы

Гиперурикемия и подагра – независимый фактор риска

развития сахарного диабета тип 2

Сахарный диабет - системное гетерогенное заболевание, обусловленное абсолютным (1 тип) или относительным (2 тип) дефицитом инсулина, который вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена, приводя к поражению всех функциональных систем организма

В нашем исследовании:

нарушение толерантности к глюкозе 60%

сахарный диабет типа II28%


МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ФР ЭФФЕК-ТИВНЫЙ КОНТРОЛЬ СИМПТОМОВ

Гиперлипидемия, Гипертензия, Гипергликемия, ОжирениеКурение

должны диагностироваться, так как являются важными компонентами при ведении больного с подагрой

Коррекция инсулинорезистентности

Коррекция дислипидемии

Коррекция АГ метаболически нейтральными препаратами

Сила рекомендации по ВАШ – 91 (95% ДИ, 86-97)


КЛИНИКО-ЛАБОРТОРНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНА

Макроангиопатии

Микроангиопатии

↓ ожирения

↓инсулинорезистентности

↑фибринолиза

↓отложения липидов

улучшение липидного профиля

↓окислительного стресса

↓ гликемии (глюкозотоксичности)

улучшение микроциркуляции

↓ воспаления

улучшение функции эндотелия

↓AGE

AGE – advanced glycation end-products (конечные продукты избыточного гликозилирования)


Г МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНАЛЮКОФАЖ

-

-

+

+

ГЛЮКОФАЖ

ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ПРЕПАРАТА

Тормозит всасывание

глюкозы в тонком

кишечнике

Снижает окисление

жирных кислот

Увеличивает

чувствительность

тканей к инсулину

Подавляет продукцию

глюкозы печенью

Гипергликемия

Мышцы


МЕТФОРМИН СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ С- РЕАКТИВНОГО БЕЛКА

Плацебо

Метформин

Динамика СРБ по сравнению с исходными значениями

3 недели

6 недель

12 недель

24 недели

  • * p < 0.05

  • ** p < 0.05

Carter AM, Diabet Med. 2005 Sep;22(9):1282-4.


ДИНАМИКА РЕАКТИВНОГО БЕЛКАМIFНА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Метформин

Контроль

  • *p<0.05 по сравнению с исходными значениями

  • +p<0.05 по сравнению с контрольной группой

Динамика уровня MIF, %

Недели

MIF - фактор ингибирования миграции макрофагов

Dandona P, J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):5043-7.


ГЛЮКОФАЖ: ЭФФЕКТ ТЕРАПИИ РЕАКТИВНОГО БЕЛКА

  • При сахарном диабете тип 2

  • снижает инсулинорезистентность

  • неактивен в отношении ß- клеток

  • антигипергликемический (не вызывает гипогликемии)

  • анорексигенный

  • уменьшает массу тела

  • кардиопротективный

  • антиатерогенный

  • гиполипидемический

  • антигиперинсулинемический (снижает уровень базального инсулина)


ГДЮКОФАЖ: СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗА

Взрослые – монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными сахароснижающими средствами

  • Обычная начальная доза – 500 мг 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи

  • Поддерживающая доза обычно составляет 1500-2000 мг в сутки. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2-3 приема.

  • Максимальная доза составляет 3000 мг/сутки.

  • Пациенты пожилого возраста

  • Из-за возможного снижения функции почек дозу препарата необходимо подбирать под контролем показателей функции почек


ЭФФЕКТ ГЛЮКОФАЖА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

уменьшает

инсулинорезистентность

дисгликемиядислипидемияожирение гипертензия гиперкоагуляция

Атероматоз(+) Тромбоз

Инфаркт миокарда, инсульт

Преждевременная смерть

антигипер- улучшает уменьшает нейтральный снижает

гликемический

снижает риск



СОБСТВЕННО АНТИГИПЕРУРИКЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Антигиперурикемическая терапия

показана больным с персистирующейгиперурикемией и острыми атаками, артропатией, тофусами или рентгенологическими изменениями

Аллопуринол (пуринол, тиопуринол, милурит, зилурик, аллоцим)

должна начинаться с низких доз (50-100 мг) и повышаться по 50-100 мг каждые 2-4 недели при необходимости.

Дозы должны особенно тщательно подбираться у больных с хронической почечной недостаточностью.

При токсичности аллопуринола возможно использование других ингибиторов ксантиноксидазы или урикозоуриков


ксантиноксидаза АНТИГИПЕРУРИКЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ксантиноксидаза

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛЛОПУРИНОЛА

Ингибирование ксантиноксидазы

гипоксантин

ксантин

мочевая кислота

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и моче

Увеличение секреции ксантина и гипоксантина с мочой


ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АЛЛОПУРИНОЛА

  • Гиперурикемия любого происхождения

  • При генетически обусловленном дефиците гипоксантин- гуанин- фосфорибозилтрансферазы

  • Острая мочекислая нефропатия

  • Нефролитиаз (мочекислый или оксалатный)

  • Почечная недостаточность (не более 100 мг/сут)

  • Непереносимость урикозурических препаратов

  • Синдром лизиса опухоли (с целью профилактики вторичной острой подагры)

  • Можно назначать при снижении клиренса креатинина, но не ниже 30 мг/сут


ПРИНЦИП ТЕРАПИИ АЛЛОПУРИНОЛОМ АЛЛОПУРИНОЛА

1.Нельзя начинать терапию во время острой атаки, необходимо попытаться полностью купировать суставной синдром

2. Если приступ артрита развился на фоне приема аллопуринола

(как правило в первые 3-6 месяцев начала терапии), то возможно, но не обязательно, снизить дозу

3. Для профилактики острых приступов и тяжелых побочных реакций, рекомендуется начинать терапию с небольшой дозы (100, 50 и даже менее), далее титровать до нормоурикемии каждые 2 -4 недели

4. Отражением правильного подбора дозы препарата является скорость снижения уровня гиперурикемии – не более 10% от исходных цифр в течение 1 месяца терапии. «Чем медленнее, тем лучше»

5. Общепринято адаптировать дозу по клиренсу креатинина: снижение КК ниже 30мл/мин – снижение дозы

6. Для профилактики острого приступа артрита в начале терапии аллопуринолом возможно применение коротких курсов небольших доз НПВП

7. При отмене аллопуринола, уровень МК нарастает в течение 3-4 дней


АНТИАНГИНАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ АЛЛОПУРИНОЛА ПРИ СТЕНОКАРДИИ?

  • Аллопуринол 600 мг в сравнении с плацебо:

  • Уменьшение продолжительности эпизодов депресcииST

  • Уменьшение длительности болевых эпизодов и дискомфорта


ОСЛОЖНЕНИЯ АЛЛОПУРИНОЛА АЛЛОПУРИНОЛА ПРИ СТЕНОКАРДИИ

  • Желудочно-кишечная токсичность

  • Кожная сыпь

  • Лихорадка

  • Повышение печеночных ферментов

  • Ухудшение функции почек

  • Развитие острого интерстициального нефрита

  • Токсический эпидермальныйнекролиз


ИНГИБИТОРЫ ИЛ-1: АНАКИНРА, РИЛОНАЦЕПТ

  • Анакинра – антагонист рецептора к ИЛ-1

  • Кристаллы моноурата натрия стимулируют инфламмасомы, что приводит к секреции ИЛ-1b

  • Вводится п/к в дозе 100 мг/сут

  • У 9 из 10 пациентов на 3-й день лечения наступило полное разрешение артрита


ПОЛИЭТИЛЕН ГЛИКОЛЬ-УРИКАЗА (ПЭГ-УРИКАЗА)

  • Эффективное средство лечения рефрактерной подагры и у пациентов с непереносимостью других препаратов

  • Способствует разрешению тофусов

  • Снижает экскрецию МК (можно при нефролитиазе)

  • Применяют в/в по 8 мг каждые 2 нед

  • Возможно формирование антител к препарату со снижением его терапевтической активности

Уриказа, уратоксидаза- фермент класса оксидоредуктаз, катализирует

окисление мочевой кислоты до аллантоина в процессе распада

пуриновых оснований в организме животных

(у человека и человекообразных обезьян отсутствует)


ФЕБУКСОСТАТ (ПЭГ-УРИКАЗА

  • Селективный ингибитор ксантиноксидазы

  • Аналог аллопуринола

  • Не требуется уменьшения дозы при умеренных нарушениях функции почек и печени

  • Эффективность на фоне умеренных доз 40 мг, 80 мг, 120 мг

  • Альтератива для пациентов с противопоказаниями к приему аллопуринола или его непереносимостью


ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФЕБУКСОСТАТА (ПЭГ-УРИКАЗА

Фебуксостат80 и 120 мг/сут по сравнению с аллопуринолом 300 мг/сут

  • Через 52 нед целевое снижение МК получено у 53% на 80 мг/сут и у 62% - 120 мг/сутфебуксостата и лишь у 21% - на аллопуриноле

  • Применение от 40 до 120 мг/сутфебуксостата в течение 5 лет привело к целевому уровню МК у 93% больных


Необходимо сразу и безоговорочно внушать больному,

что терапия подагры и гиперурикемии является

ПОЖИЗНЕННОЙ,

также как терапия при

сахарном диабете тип 2,

артериальнойгипертензии и ИБС и др.

коморбидных состояний

КАК ДОЛГО ПРОВОДИТЬ ЛЕЧЕНИЕ ?


ad