AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV

1. AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV David Jiménez Servicio de Neumología Unidad de Enfermedad Tromboembólica Hospital Ramón y Cajal

2. Miembro Advisory Board dabigatrán (Boehringer) Miembro Advisory Board apixabán (BMS) Honorarios cursos Bayer, Sanofi, Rovi Asesor Sanofi-Aventis, Leo-Pharma, ROVI Conflicto de intereses

4. Currentevidence-basedtreatmentrecommendationsforvenous thromboembolism ACCP. Chest 2008

5. Ajuste de anticoagulación ACCP 2008 Treatment of venous thromboembolism UFH LMWH Fondaparinux Thrombolysis VKAs INR 2.0-3.0 2.0-3.0 or 1.5-1.9 Initial treatment Long-term treatment Extended* treatment >5 days at least 3 months indefinite* Kearon C. Chest 2008

6. Descubierta en 1916-McLean Uso humano 1937 ¡Funciona! Lancet 1960 (Barritt y Jordan) Derivado de animales Efectos secundarios Intravenosa, monitorización, ajuste Heparina 1916-1937

7. Antivitaminas K

8. ¿Necesitamos nuevos anticoagulantes? • Administración parenteral y tratamiento inicial solapado • Monitorización y ajuste de dosis de antagonistas de la vitamina K • Eficacia excelente, pero necesidad de mejorar seguridad (sangrados 10% en 3 meses) • Duración de tratamiento desconocida Ansell J. Drugs 2004

9. Ajuste INR 2745 pacientes Centros de referencia en anticoagulación INR en rango supraterapeútico: 29% Palareti G. Lancet 1996

10. 13% 32%

11. Nuevos anticoagulantes ORAL PARENTERAL TF/VIIa TFPI (tifacogin) TTP889 X IX APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Rivaroxabán Apixabán LY517717 YM150 DU-176b Betrixabán TAK 442 IXa VIIIa Va AT Xa Fondaparinux Idraparinux Otamixaban II DX-9065a IIa Dabigatrán Fibrinógeno Fibrina Weitz JI. J Thromb Haemost 2005

12. Estudios con nuevos anticoagulantes • Primero: CIRUGÍA ORTOPÉDICA • Segundo: ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA • Tercero: FIBRILACIÓN AURICULAR SÍNDROME CORONARIO AGUDO

13. Rationale for initial enoxaparin treatment: pattern of PE recurrences in van Gogh PE All VTE recurrences

14. RIVAROXABÁN • Absorción: Biodisponibilidad 80-100% Cmax: 2-4 horas • Distribución: Unión proteínas plasmáticas 92-95% Volumen distribución moderado • Metabolismo: Dos terceras partes metabolizado • Eliminación: Una tercera parte eliminado vía renal Dos terceras partes metabolizado: mitad vía renal y mitad vía fecal Semivida: 9 horas (11-13 horas) Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu

15. Programa de desarrollo clínico de Rivaroxabán Número de pacientes > 55,000 ~8,000

16. Rivaroxabán para el tratamiento de ETEV: El programa EINSTEIN

17. EINSTEIN: diseño del estudio Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses TVP confirmada objetivamente sin EP sintomático Día 1 Día 21 N = 2900 Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg b.i.d. 20 mg o.d. 30-días Periodo de observación R EP confirmada objetivamentecon o sin TVP sintomática Enoxaparin bid durante al menos 5 días, más VKA, INR 2.5 (INR rango 2–3) N = 3300 Presentación de resultados en: ESC 2010 INR, international normalized ratio VKA, vitamin K antagonist

18. DABIGATRÁN • Absorción: Biodisponibilidad 6.5% Cmax: 2 horas • Distribución: Unión proteínas plasmáticas 35% Volumen distribución moderado • Metabolismo: Una quinta parte es metabolizado • Eliminación: 80% eliminado vía renal 20% se conjuga y excreta a través de s. biliar Semivida: 8 horas Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu

19. Prevención del ictus en la fibrilación auricular Programa de desarrollo clínico de Dabigatrán Prevención primaria de la TEV Finalizado y publicado Finalizado y publicado Finalizado y publicado En curso Finalizado y publicado • Tratamiento de la TEV aguda • Prevención secundaria de la TEV Prevención secundaria de episodios cardiacos en pacientes con SCA* En curso Finalizado y publicado Finalizado En curso En curso *Fase II PIFA: prevención del ictus en la fibrilación auricular; SCA: síndrome coronario agudo; TEV: tromboembolia venosa

20. RE-COVERTM: diseño del estudio Periodo de simulación simple Periodo de doble simulación Warfarina Placebo Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina placebo 30 días de seguimiento Dabigatrán etexilato placebo bid 72 h Confirmación objetiva de la TEV Warfarina Warfarina (INR 2,0-3,0) Tratamiento parenteral inicial Hasta INR  2,0 en dos mediciones consecutivas (8-11 días) 6 meses Final del tratamiento I A I = inclusión A = aleatorización

21. Pacientes • Abril 2006 a Noviembre 2008 • 2,564 pacientes aleatorizados 78.5% en Europa y Norteamérica • 2,539 pacientes tratados 1,274 con dabigatrán 1,265 con warfarina • 228 centros en 29 países

22. Características basales

23. Características basales

24. HR 1,10 (IC95%: 0,65-1,84) AR 0,4 (IC95%: -0,8-1,5) Porcentaje 30 / 1274 27 / 1265 ETEV Y MORTALIDAD p < 0,001 para la no inferioridad 2,4% 2,1%

25. Dabigatrán Warfarina Riesgo acumulado estimado (%) Meses desde la aleatorización N.º en riesgo Riesgo acumulado de TEV recurrentey mortalidad relacionada Dabigatrán Warfarina

26. Criterios de valoración secundarios de la eficacia

27. HR 0,82 (IC95%: 0,45-1,48) Porcentaje 24 / 1266 20 / 1273 HEMORRAGIAS GRAVES p = n.s. 1,9% 1,6%

28. Reducción significativa de hemorragias graves/clínicamente significativas HR 0,63 (IC95%: 0,47-0,84) p = 0,002 para la superioridad Porcentaje 8,8% 37% RRR 5,6% 111 / 1266 71 / 1273

29. Warfarina y cualquier hemorragia Warfarin, any bleeding Dabigatrán, any bleeding Warfarin, MBE Dabigatrán, MBE Riesgo acumulado estimado (%) Dabigatrán y cualquier hemorragia Warfarina y hemorragia grave Dabigatrán y hemorragia grave Meses desde la primera toma del fármaco del estudio Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia 29% RRR

30. Acontecimientos adversos

31. Retos para el tratamiento de la ETEV-2020- Estudios de todos los antitrombóticos nuevos Mejora tratamiento ambulatorio/monitorización La heparina y el acenocumarol jugarán un papel menor -retos en cumplimentación y monitorización- Tratamiento con un único fármaco

32. CONCLUSIONES Criterios de “anticoagulante ideal” Eficaz y seguro en cirugía ortopédica mayor Ambicioso programa fase III para otras indicaciones