中药生产与 GMP

1. 中药生产与GMP WQZ 2011-4-11

2. 中药生产与GMP • 中药生产特点 • 中药生产与GMP • 新版GMP

3. 中药生产与GMP 中药生产 • 中药前处理 • 中药提取 • 制剂生产 • 质量检验

4. 中药生产与GMP 中药生产之中药前处理（≌中药饮片生产） 四环节：净制、炮炙、切制和干燥。 • 1、 净制（含）----药材的筛、选、洗、润等；（净料） • 2、炮炙----净料的蒸、炒、炙、煅、煮、炖、制霜、发芽、发酵等；（炮制品） • 3、切（切制）、粉碎 • 4、干燥

5. 中药生产与GMP 中药前处理之洗、润 洗--抢水洗 润重要性：“七分润工，三分切工”、“润药师傅切药徒 ” 要求：药透水尽，无白心 • 传统润：泡（浸）、淋--水泥池 时间慢， 不易掌握

6. 中药生产与GMP 中药前处理之润 • 机械润药机：真空+水（水蒸汽） 快、标准化 • 缺点： 温度（特别是汽）对成分影响？ 汽-如何产生 对荆芥、薄荷提挥发油的药材，不能使用 变四气五味?

7. 中药生产与GMP 中药前处理之蒸、煮 • 传统锅+木桶+竹 • 传热均匀、易清洁 --易损坏、脱落 --停产久，易霉变

8. 中药生产与GMP 中药前处理之蒸、煮 • 特别是中药饮片生产使用最多 • 现有常用设备--存在设计缺陷：将蒸汽直接从底部中心气管输入锅内蒸烧 --蒸汽质量 --如何清洁夹套 --壁温度过高，传热过快

9. 中药生产与GMP 中药饮片之切 西洋参薄片1mm？

10. 中药生产与GMP 中药前处理之粉碎 提取：不易过细 渗漉：粗粉 直接入药的药材粉碎（含混合、过筛） • 人员、物料进出参照洁净区管理 • 通风、除尘设施 • 配制前，应做微生物检查 —关注制剂要求：口服、外用、无菌

11. 中药生产与GMP 中药前处理之干燥 烘干、晒干（或低温干燥，＜60℃）、阴干或晾干、暴晒或及时干燥 • 烘房大小、能力、个数与实际生产匹配 • 自然晒场 ——炮制后饮片不得露天干燥 温度、湿度合适，通风良好，紫外线，不同品种合理布置 易受污染：尘、鸟粪、虫

12. 中药生产与GMP 中药前处理之厂房设计要求 • 厂房：砖墙 耐冲洗，隔热、 • 地面：耐磨 • 通风、除尘、除烟、除湿 • 明沟-易冲洗、排水快 中药前处理之容器要求 • 耐冲洗 • 易清洗 • 不易脱落 • 不吸附药材

13. 中药生产与GMP 中药前处理之毒性药材要求 ——毒性药材应专用设备、容器及生产线 ——直接入药，参照洁净区管理

14. 中药生产与GMP 中药前处理之生产管理 • 批的定义 同一批药材在同一连续生产周期生产的一定数量相对匀质的中药饮片 • 水 不得低于饮用水，不得重复使用 • 不同药材不得一起洗涤 • 干燥—同一干燥设备同时干燥不同品种？ • 储存养护-不得S熏

15. 中药生产与GMP 中药生产之提取和纯化 提取---煮提、提油、回流、渗漉、浸渍和超临界法等； • 影响提取因素:药材细度、浸润、温度、时间、用量、压力、其他:浓度梯度\PH 纯化方法： • 沉降、离心、滤过 • 大孔树脂

16. 中药生产与GMP 中药生产之提取---煮提、提油、回流、渗漉、浸渍等； 加热——煮提、回流、提油 （一）水提醇沉 • 有效成分，如：生物碱盐、甙类、有机酸类、氨基酸、多糖类等； • 水溶性杂质，如：淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等。 • 醇沉除鞣质、树脂等外其他杂质沉淀而除去。 • 醇沉，不仅浓度，慢加快搅

17. 中药生产与GMP 中药提取之提取---煮提、提油、回流、渗漉、浸渍等； 加热—煮提、回流、提油 （二）醇提水沉 • 有效成分，如：生物碱及其盐、甙类、挥发油及有机酸类等； • 杂质，如：树脂、油脂、色素； • 多糖类、蛋白质、淀粉等不易溶出。 • 加水沉淀处理，一般冷藏。 • 乙醇浓度不一，提取组份不一： 40%～50%的乙醇可提取强心甙、鞣质、蒽醌及其甙、苦味质等；60%～70%乙醇可提取甙类；70%以上乙醇则可用于生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的提取。

18. 中药生产与GMP 中药提取之 冷提（常温）--渗漉、浸渍 酒剂、酊剂（溶媒一般含醇） 渗漉实为柱层析原理 • 药材应为粗粉 • 渗漉前充分浸润、压实 • 初漉液+浓缩后漉液 • 应避免加入溶剂后使药粉浮起 • 时间较长，保护不当易受环境污染

19. 中药生产与GMP 中药提取之浓缩 浓缩---减压、常压、敞口等 浓缩后清洁 浓缩后回收溶媒利用

20. 中药生产与GMP 中药提取之回收溶媒-酒精 • 使用品种 • 使用期限 • 检测要求 • 设备要求

21. 中药生产与GMP 中药提取之物料转存 浓缩后物料储存一般应冷藏，或脱水制成干膏粉 提取→浓缩→制剂生产 • 管路--密闭，不易被污染 缺点：不易清洁，损耗 • 桶--损耗小，易清洁 缺点：接受易受污染

22. 中药生产与GMP 中药制剂 丸剂：使用于慢性疾病，作用缓和，制法简单 缺点：含细粉，剂量大 塑制丸：制丸条 （蜜丸） 泛制丸：起模→成型 （水丸） 滴丸

23. 中药生产与GMP 中药生产之检验 • 检测成分往往不是有效成份 • 成份含量检测只有下限 • 标准：药材〉饮片 〉制剂 金银花露为例： 药材标准、饮片标准、制剂标准

24. 中药生产与GMP 中药生产特点：中药材处理-提取-制剂 • 工艺路线长（相当于原料药+制剂，控制点多） • 起始物料 ---不均一 ---不均一物料，通过固定工艺，生产均一产品？ • 检测方法 ---无法监测对应有效成份； ---标准与使用反向

25. 中药生产与GMP 中药生产控制与GMP： --GMP：防污染（交叉污染）和差错（混淆） --中药生产还应强调：稳定 • 控制药材 • 细化工艺

26. 中药生产与GMP 中药生产控制与GMP之控制药材 • 药材是制剂质量的前提 • 药材是工艺固定的前提 --固定基元，石斛、金银花 --固定产地、采收季节、年份（批概念） GAP：人工种植，生长周期短、变性 --互掺药材 --浸膏（桶）

27. 中药生产与GMP 中药生产控制与GMP之细化工艺 --细化提取是细化工艺的核心 • 药材和溶媒比例 • 浸润时间 • 提取温度、时间（不变，如何控制不同药材出膏） • 沉淀温度、时间，加入醇速度 • 收膏比重——温度；

28. 中药生产与GMP 中药生产，新旧GMP之比较 新版GMP提出了二大重要理念，强调做好GMP方法及要求 （一）质量管理体系 需求→设计→ 生产→发运 →使用 GMP仅是对生产质量管理 设计对产品质量意义重大 • 产品设计、包装设计、工艺设计、批量放大 • 设备设计、厂房设计

29. 中药生产与GMP 中药生产，新旧GMP之比较 新版GMP提出了二大重要理念，强调做好GMP方法及要求 • 质量风险管理 • FMEA（失效模式与影响分析）潜在失效模式与后果分析 • 风险顺序数的计算公式:RPN=S×O×D • S:严重度系数:后果的严重性(1-5); O:频度系数,出现的概率(1-5); D:可测度:早期发现的概率(1-5). • 故障树分析（Fault Tree Analysis）模块 • 事件树分析（Event Tree Analysis）模块

30. 中药生产与GMP 中药生产，新旧GMP之比较 附录变化，特别强调中药材、提取对制剂质量影响 删除特有二条： • 原15条 批的划分原则（1） 如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的匀质产品为一批。 • 原18条 中药材、中间产品、成品的灭菌方法应不改变质量为原则

31. 中药生产与GMP 研讨问题： • 生粉直接入药的外用软膏剂，治疗烧伤或严重创伤。《2005版药典》提高标准，明确应做无菌检查。

32. 谢谢！