发热伴血小板减少综合征

1. 发热伴血小板减少综合征 何益新

2. 内容 • 一、背景介绍 • 二、症状监测病例定义 • 三、人粒细胞无形体病概述 • 四、人粒细胞无形体病疫情流行病学调查方法

3. 一、背景 • 近年来，我国湖北、河南、安徽、江苏、山东等地陆续报告一些病例，该类疾病临床症状相近且存在一定病死率。其特点为：以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要特点，潜伏期1－2周，大多急性起病，持续高热，可达40摄氏度以上；其临床表现主要为全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。可伴有心肝肾等多脏器功能损害。 • 为蜱叮人后引起的疾病，发热伴血小板减少综合征，发病时间主要集中在3－10月，此病可引起过敏、溃疡或发炎等症状，更为严重的是蜱可传播多种疾病，如无形体病、莱姆病、森林脑炎、出血热、Q热、蜱传斑疹伤寒、野兔热等。

4. 疫情近况 • 07年3～9月，河南信阳79例，死10例；疑似无形体病 • 09年，湖北93例，死6例（集中一家医院），无形体(-) • 10年7月，山东蓬莱、莱芜局部暴发 • 10年5月，中国疾控中心在河南、湖北开展监测工作，从一例病人标本中，查到布尼亚病毒（新的），与白蛉病毒相近。 • 以上病人多为女性，有上山采茶史，部分有叮咬史； • 河南与湖北病毒有差异

6. 我国人粒细胞无形体病发病情况

7. 安徽省疫情 • 2006年11月，在宣城市广德县、芜湖市发现了10例聚集性不明原因发热疫情，病例之间有传播关联，9例续发病例中有4例医护人员，5例为死者亲属，在国内首次证实为人粒细胞无形体病。 • 近些年来，我省地处丘陵山区的广德县、含山县、定远县、明光市、枞阳等地发生数十例原因不明发热疾病病例报告。病例的主要临床表现为以发热、寒战、疲乏、肌痛、白细胞和血小板降低，肝功能异常，重者有意识不清、急性肾衰、肺部感染以致死亡。病例为散发或聚集性，病死率较高。

8. 安徽省疫情 • 除广德、明光、怀远、枞阳、太湖、庐江县六个监测点外，含山、定远、舒城、巢湖等 收集疑似病例43份，省疾控中心检测出血热、无形体多为阴性。 送中国疾控中心病毒所检测，布尼亚病毒阳性19份，阳性率为44％，低于其它省。

9. 布尼亚病毒科 • 自然感染许多脊椎动物和节肢动物（蚊、蜱、白蛉等），可感染小鼠，并能在一些哺乳类、鸟类体内和蚊细胞培养中生长；对人可引起类似流感或登革热的疾病、出血热、及脑炎。 • 有蜱媒、蚊媒、白蛉媒 3种传播类型。有些病毒在其节肢动物媒介中，可经卵、交配或胚胎传播。

10. 布尼亚病毒科 • 汉坦病毒属 6个血清型 汉滩病毒、汉城病毒、普马拉病毒、希望山病毒、 泰国病毒和萦托帕拉亚病毒 • 白蛉病毒属 30个血清型 • 内罗病毒属 27个血清型 • 乌库病毒属 7个血清型 • 另有22个病毒被认为是本科的可能成员。

11. 立克次体分类 立克次体目 立克次体科 无形体科 立克次体属 埃立克体属 东方体属 无形体属 对人致病的主要包括埃立克体属的查菲埃立克体和埃文埃立克体，无形体属中的嗜吞噬无形体和腺热新立克次体

12. 我国存在立克次体病

13. 立克次体病与公共卫生 由于立克次体疾病是一类重要的人兽共患自然疫源性疾病，其病原体在自然界动物宿主与传播媒介（蜱、螨、蚤等）中维持持久循环，人类只有涉入这一循环而感染发病。由于宿主与媒介主要存在自然界植被茂密的森林、丘林地带以及农田，因此，立克次体疾病具有明显的职业特点： 1）农民 2）野外作业：野外森林及驻路工人 3）部队野营训练战士。

14. 立克次体病与公共卫生 4）城市旅行者 对城市居民而言，最大的威胁是旅游健康。随着国际旅游业的 发展，立克次体疾病被认为是威胁旅游健康的重要传染病之一。 5）实验室感染： 立克次体病原体可通过汽溶胶吸食或直接接触而发生感染。因此，加强实验室生物安全管理及临床医务工作者个人防护是预防实验室及院内感染发生的重要环节。

15. 立克次体与生物战剂生物 当前，美国已将流行性斑疹伤寒、落基山斑点热以及Q热列为生物战剂名录中。

16. 二、症状监测病例定义 • 具有①+②+③的不明原因发热病人 • ①流行病学史：发病前二周内有蜱、螨叮等媒介咬史或灌木、丛林暴露史。 • ②临床表现：急性起病，发热（体温≧38℃）可伴寒战、疲乏、肌痛、昏迷等全身中毒症状。 • ③血常规化验：WBC和血小板计数呈进行性下降。

17. 三、人粒细胞无形体病 • 人粒细胞无形体病（Human granulocytic anaplasmosis，HGA）是一类由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasma phagocytophilum）引起，主要侵染人末梢血中性粒细胞,以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的新发人兽共患病，主要通过蜱叮咬传播。 • 人粒细胞无形体病（HGA）原称人粒细胞埃立克体病（Human granulocytic Ehrlichiosis HGE），人粒细胞埃立克体病（HGE）是1994年发现的一种新发传染病，最初认为病原体是查菲埃立克体（Ehrlichia chaffeensis）。后来发现病原体是嗜吞噬细胞无形体，故更名为人粒细胞无形体病。

18. 无形体的形态学特征（Anaplasmataceae） • 革兰氏阴性，体积小，通常形状多样，近似椭圆球状的物质 • 胞膜内无脂多糖和肽聚糖 • 存在于细胞质内的液泡中，在细胞胞浆内，以膜包裹的包涵体形式繁殖

19. 地理分布和发病季节特点 • 目前，已经报道有人粒细胞无形体病的国家有美国、法国、英国、德国、澳大利亚、意大利、荷兰、挪威、波兰、瑞典、西班牙、斯洛文尼亚、比利时、荷兰、日本及南朝鲜等。 • 该病全年均有发病，发病高峰为5－10月份。不同国家的报道略有差异，多集中在蜱活动较为活跃的月份

20. 美国CDC报告的 1986 – 2006年埃立克体 病和无形体病病例

21. 传染源与动物宿主 • 嗜吞噬细胞无形体的储存宿主包括白足鼠、野鼠类以及其他小型哺乳动物。 • 动物宿主持续感染是病原体维持自然循环的基本条件。 • 在欧洲，红鹿、牛、羊、山羊科均可持续感染嗜吞噬细胞无形体。 • 嗜吞噬细胞无形体的传播媒介主要是全沟硬蜱群。

22. 传播途径 • 主要通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的野生动物、家畜或小型啮齿动物后，再叮咬人时，病原体可随之进入人体引起发病。 • 可通过输血传播。 • 直接接触危重病人或带菌动物的血液、呼吸道分泌物等，有可能会导致传播，但具体传播机制尚需进一步研究证实。

23. 媒介

25. 人群易感性 • 人对嗜吞噬细胞无形体普遍易感，各年龄组均可感染发病。高危人群如下： • 老年人，所占病例较多，病情多较重。 • 可能接触蜱等传播媒介的人群，包括森林和丘陵地区的居民、劳动者及到森林地区的旅游者等。 • 参与人粒细胞无形体病危重患者抢救的医务人员或其陪护者

26. 临床症状 • 潜伏期一般为7－14天（平均9天）。 • 最常见的临床表现是全身不适，发热、肌痛、头痛。少数病人有关节痛及胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）、呼吸道症状（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫综合症[ARDS]、肝脏、中枢神经系统症状。无形体病皮疹少见 • 实验室检测有血小板减少，白细胞减少及肝酶升高等 • 60-70%的病人需要住院治疗 • 严重病例可发生多器官受累，如急性肾衰、代谢性酸中毒、呼吸衰竭、严重低血压、弥漫性血管内凝血、肝衰竭、心肌受损。 • 继发细菌或霉菌感染如巨细胞病毒及念珠菌感染。

27. 脓毒性休克样综合征 凝血障碍 非常规肺炎/急性呼吸窘迫综合征 急腹症，横纹肌溶解症 心肌炎，急性肾功能衰竭 出血 臂神经丛病变，脱髓鞘性多神经病，颅神经麻痹 机会性感染 死亡 0.5% 病死率 并发症

28. 诊断 • 诊断要求流行病学史、临床表现及实验室诊断综合分析。 • 由于该类疾病缺乏典型的临床表现，因此，明确诊断主要依赖实验室检测。目前实验室诊断主要有血清抗体检测技术与分子生物学技术。

29. 诊断方法 • 血清特异抗体检测，IFA，美国FOCUS Diagnostics ： • 嗜吞噬无形体(HGA) IFA IgG，IgM • 查菲埃立克体(HME) IFA IgG，IgM • 蛋白印记 • 病原体DNA检测 . 无形体属特异性16S rRNA基因，巢式PCR， 嗜吞噬无形体特异性16S rRNA基因，巢式PCR GroEL 基因，巢式PCR

30. 诊断标准 依据流行病学、临床表现和实验室检测结果进行诊断。 • 1．流行病学史 • （1）发病前2周内有被蜱叮咬史，或 • （2）在有蜱活动的丘陵、山区（林区）工作或生活史，或 • （3）直接接触过危重患者的血或呼吸道分泌物。 • 2．临床表现 • 急性起病，主要症状为发热（多为持续性高热，可高达40℃以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。 • 个别重症病例可出现出血、皮肤瘀斑，伴多脏器损伤、DIC等。

31. 诊断标准 • 3．实验室检测 • 3.1 常规及生化检查 • （1）早期外周血象白细胞、血小板降低，严重者呈进行性减少，异型淋巴细胞增多。 • （2）末梢血涂片镜检查到包涵体。 • （3）谷丙和/或谷草转氨酶、心肌酶和胰酶升高 • 3.2 血清及病原学检测 • （1）急性期血清间接免疫荧光抗体检测嗜吞噬细胞无形体IgM抗体阳性。 • （2）患者恢复期血清嗜吞噬细胞无形体IgG抗体滴度较急性期有4倍以上升高（含4倍），或单份血清IgG抗体滴度大于1：256。 • （3）全血或血细胞标本PCR检测嗜吞噬细胞无形体特异性核酸阳性，且序列分析证实和嗜吞噬细胞无形体的同源性达99%－100%。 • （4）分离到病原体

32. 诊断标准 • 疑似病例：具有上述1、2项和3.1项中的（1）、（3）。 • 临床诊断病例：疑似病例加3.1项中的（2），或加单份血清IgG抗体阳性。 • 实验室确诊病例：疑似病例或临床诊断病例加3.2项中的任一项。 • 查菲埃立克体引起的人单核细胞埃立克体病（HME）与人粒细胞无形体病在临床表现上极为相似，且查菲埃立克体和嗜吞噬细胞无形体在血清学上有交叉反应，需要进行病原学检测与鉴定以加以区别。

33. 治疗 • 及早使用有效抗生素，避免出现并发症。对疑似病例可进行经验性治疗。一般慎用激素类药物，以免加重病情。 • 病原治疗 • 一般治疗 • 对症支持治疗

34. 病原治疗 • 1.四环素类抗生素 • （1）强力霉素，为首选药物，应早期、足量使用。 • 成人患者推荐剂量是100mg，每天2次； • 儿童每日4mg/kg（危急生命时使用），分2次口服。 • 一般病例口服即可。重症患者宜静脉途径给药。 • （2）四环素：500 mg，每日4次。 • 口服或静脉使用均可。 • 住院患者主张静脉给药。 • 四环素毒副作用较多，孕妇和儿童慎用。

35. 病原治疗 • 强力霉素或四环素治疗疗程不少于7天。 • 一般用至退热后至少3天，或白细胞和血小板计数回升，各种酶学指标基本正常，症状完全改善。 • 使用强力霉素或四环素等药物后一般可迅速改善症状，多认为可在24－48小时内退热。 • 因人粒细胞无形体病临床表现无特异性，尚缺乏快速的实验室诊断方法，可对疑似病例进行经验性治疗。 • 一般用药3－4天仍不见效，可考虑排除人粒细胞无形体病的诊断。

36. 病原治疗 • 2．利福平：儿童或对强力霉素过敏或不宜使用四环素类抗生素者，选用利福平。 • 成人450－600mg • 儿童10mg/kg • 每日一次口服。 • 3．新型奎诺酮类：如左氧氟沙星。 • 4. 磺胺类药有促进病原体繁殖作用，应禁用。

37. 一般治疗和对症支持治疗 • 患者应卧床休息，高热量、适量维生素、流食或半流食，多饮水，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。 • 对病情较重患者，应补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡；体弱或营养不良、低蛋白血症者可给予胃肠营养、新鲜血浆、白蛋白、丙种球蛋白等治疗，以改善全身机能状态、提高机体抵抗力。 • 对高热者可物理降温，必要时使用解热镇痛剂；对有明显出血者，可输血小板、血浆，补充凝血因子。 • 对合并有弥漫性血管内凝血者，可早期使用肝素，进行相应治疗；对少尿患者，应碱化尿液，注意监测血压和血容量变化。 • 心功能不全者，应绝对卧床休息，用强心药、利尿剂控制心衰。应慎用激素。

38. 隔离及防护 • 对于一般病例，按照传染病常规隔离防护即可。应避免接触病人的血液或呼吸道分泌物。 • 治疗或护理危重病人，尤其病人有出血或呕吐现象时，应高度警惕，切实做好个人防护。

39. 病例报告和采样 • ① 病例报告 • 临床医务人员发现监测病例后，应立即向医院的预防保健科报告，预防保健科接到报告后应立即向当地的疾控中心进行报告，疾控中心接到报告后应立即进行流行病学调查。 • ②标体采集 • 临床医务人员发现监测病例后，应立即采集枸橼酸盐抗凝血标本5ml和不抗凝血标本5ml，并立即送当地疾控部门，疾控中心接到标本后，于24小时内将流行病学调查表和标本常温保存下，送省疾控中心微生物检验室进行相关检测。 • 监测病例发病3周后，由发病所在地疾控中心采集恢复期血标本枸橼酸盐抗凝血标本5ml和不抗凝血标本5ml，送省疾控中心微生物检验室进行相关检测。

40. 预防 • 减少接触感染蜱是降低患病风险的主要措施。 • 应尽量避免暴露于蜱栖息地，包括草地和树林等。如确需到以上地区，尤其到已经发现过病人的地区活动，应注意做好个人防护。可穿着紧口、明亮色、光滑的衣服，以防止蜱的附着或叮咬，且容易发现附着的蜱。也可在暴露的皮肤和衣服上涂抹躯避剂如DEET（n，n－二乙基－甲苯酰胺）等来驱除蜱。 • 在蜱栖息地活动时或活动后，应仔细检查身上有无蜱附着。蜱常附着在人体的头皮、腰部、腋窝、腹股沟及脚踝下方等部位。如发现蜱附着在身体上，应立即用镊子等将蜱轻轻取走。因蜱身上或破损处的液体可能含有传染性病原体，不要直接用手将蜱摘除或用手指将蜱捻碎处理。

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42. 预防 • 鼠类、家畜、家禽易被蜱侵袭，是主要的检视和防控对象 • 环境处理：清除杂草，清理禽畜圈舍，搞好环境卫生可有效预防蜱类的孳生。 • 家畜、家禽的处理：发现家畜、家禽携带蜱类，可及时检视，用镊子取下后焚烧。蜱类较多时，可喷洒倍硫磷、毒死蜱、顺式氯氰菊酯等杀虫剂，或对家畜进行定期药浴杀蜱。 • 城市以及我国无蜱分布地区居民家中饲养宠物通常无蜱寄生，如果携带宠物去有蜱地区出行，返回时应仔细检查宠物体表是否有蜱类附着。 • 有蜱叮咬史或野外活动史者，一旦出现发热等疑似症状或体征，应及早就医，并告知医生相关暴露史

43. HME 和 HGA 的临床流行病学特征 HME • 医学关注的间隔– 4 天 • 潜伏期:平均10.6天 (9 天—中位数 ) • 范围: 0—34 天 • 蜱暴露 – 80% • 严重性 • 40 — 62% 住院 • 病程中位数 – 23 天 • 病死率 – 2.7% • HGA • 医学关注的间隔– 4 —8 天 • 潜伏期 –中位数6—10天 • 范围：1—60 天 • 蜱暴露– 75 — 85% • 严重性 • 56% 住院 • 7% 需要入住ICU • 入院治疗中位数 – 6 天 • 病死率 – 0.5 — 1%

45. 人粒细胞无形体病疫情流行病学调查方法 • 一、调查目的 • 1. 为核实病例诊断提供流行病学证据。 • 2. 为研究人粒细胞无形体病的自然史积累疫情资料，描述、分析疾病的流行现状。 • 3. 调查人粒细胞无形体病可能的传染源、传播途径及影响因素，为疫情的预防控制提供科学依据。 • 二、调查对象 • 1. 人粒细胞无形体病疑似病例、临床诊断病例、确诊病例。 • 2. 人粒细胞无形体病疑似病例、确诊病例及蜱或其它可疑动物的密切接触者。 • 3. 可疑野生动物、家畜动物、小型啮齿动物或蜱。

46. 人粒细胞无形体病疫情流行病学调查方法 • 三、调查方法和内容 • （一）流行病学个案调查和标本的采集 • 发现单个人粒细胞无形体病（疑似）病例后，应及时开展流行病学个案调查。 • 调查内容包括：病例的基本情况、发病经过和就诊情况、临床表现、实验室检查、诊断和转归情况、居住地及家庭背景、个人暴露史、密切接触者情况等。 • 1. 临床资料 • 通过查阅病历及化验记录、询问诊治医生等方法，详细了解病例的临床表现、实验室检查结果、治疗进展等情况。 • 2. 病例家庭及家居环境情况 • 通过询问及现场调查了解病例家庭人员情况、家庭居住位置、家居环境、家禽及家畜饲养情况等。

47. 人粒细胞无形体病疫情流行病学调查方法 • 三、调查方法和内容 • （一）流行病学个案调查和标本的采集 • 3. 病例发病前活动范围及暴露史 • (1)发病前2周内与相似病例的接触情况：接触时间、接触方式、接触频率、接触地点、接触时采取防护措施情况等。 • (2)发病前2周内劳动或可疑暴露史：重点调查其发病前7天内的活动情况，以了解其可能的环境暴露情况，如是否到过蜱生长场所。 • 4. 病例发病后的活动范围及密切接触者 • 当病人出现出血或大量呼吸道分泌物，并可能污染医务人员、陪护人员或其他与其有密切接触的人员时，应开展密切接触者的追踪调查，必要时采集相关样本进行检测。

48. 人粒细胞无形体病疫情流行病学调查方法 • 三、调查方法和内容 • （二）聚集性病例的调查 • 1. 聚集性病例定义 • 2周内，在同一村庄内，或在同一山坡、树林、茶园、景区等劳动或旅游的人员中，或共同暴露于其他（疑似）病例的血液或呼吸道分泌物的密切接触者中，出现2例及以上相似病例。 • （1）判定发生聚集性病例，病例间需存在流行病学联系的可能证据： • ①时间关联：在2周内先后出现相似病例。 • ②地点关联：病例来源于同一村庄、同一劳作区域或同一旅游区。 • ③共同暴露史：共同暴露于蜱媒或其他病例的血液或呼吸道分泌物等。 • （2）当出现以下情况之一时，应注意探索病例间是否存在流行病学联系的可能证据： • ①2周内，同一村庄出现2例及以上（疑似）病例。 • ②2周内，在同一山坡、树林、茶园、景区等劳动或旅游的人员中出现2例及以上（疑似）病例。 • ③2周内，同一医院接诊2例及以上（疑似）病例。 • ④2周内，抢救或护理人粒细胞无形体病（疑似）病例的医务人员或陪护人员等密切接触者中出现2例及以上（疑似）病例。

49. 人粒细胞无形体病疫情流行病学调查方法 • 三、调查方法和内容 • （二）聚集性病例的调查 • 3. 背景资料的收集 • 通过查阅资料、咨询当地相关部门等方法了解当地的地理状况（如地理位置、流域、海拔高度、地形地貌、植被等）、气象资料（如年均气温、年均月气温、年均降雨量、年均月降雨量、年均湿度、当年月均气温及月均降雨量及月均湿度等）、农林业（农业种植、养殖业、野生动物等）、人口资料（最新的人口总数、年龄别构成、流动人口数）及其它相关资料（如特殊风俗及生活习惯等）。

50. 人粒细胞无形体病疫情流行病学调查方法 • 三、调查方法和内容 • （三）相关专题调查研究 • 1. 危险因素的研究 • 为探索疾病的危险因素，分析可能的感染方式、感染途径及影响因素，可开展病例对照等专题研究。调查内容可参考流行病学调查表。 • 2. 健康人群、宿主动物及蜱媒等专题调查