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自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases

自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases. 王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科. 自身免疫性肝病包括. 自身免疫性肝炎（AIH） 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 自身免疫性胆管炎（AIC） 重叠综合征 (Overlap Syndromes). 自身免疫性肝病（ AILD ）发病机理. 宿主易感性 免疫耐受的打破 诱发因素 靶细胞的损害和疾病. 宿主易感性. AIH ， PBC 女性多见， 伴随其他自身免疫疾病 PSC 男性多见 溃疡性结肠炎（ 60% ） 伴随其他自身免疫疾病

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自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases

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  1. 自身免疫性肝病Autoimmune Liver Diseases 王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科

  2. 自身免疫性肝病包括 • 自身免疫性肝炎（AIH） • 原发性胆汁性肝硬化（PBC） • 原发性硬化性胆管炎（PSC） • 自身免疫性胆管炎（AIC） • 重叠综合征 (Overlap Syndromes)

  3. 自身免疫性肝病（AILD）发病机理 • 宿主易感性 • 免疫耐受的打破 • 诱发因素 • 靶细胞的损害和疾病

  4. 宿主易感性 • AIH，PBC • 女性多见， • 伴随其他自身免疫疾病 • PSC • 男性多见 • 溃疡性结肠炎（60%） • 伴随其他自身免疫疾病 • HLA相关的自身抗体 • DR3：抗肌动蛋白抗体 • DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA

  5. 免疫耐受打破 • 免疫耐受状态 • 机体免受自身攻击的调节机制 • 免疫耐受的打破 • 是自身免疫性疾病发生的关键 • 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击

  6. 诱发因素 • 机体对自身抗原的免疫反应 • 内源性抗原的暴露 • 外源性物质的侵入如病原微生物 • 与机体有共同的抗原决定簇 • 形成半抗原 • 机体免疫监控功能异常 • 抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应

  7. 自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH) • 免疫介导的肝细胞损害 • 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 • -球蛋白增高 • 自身抗体 • 女性多见 (4:1) • 激素治疗有效 Czaja AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497

  8. AIH发病机理 McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed & Pharmacother. 1999; 53:255

  9. Potential mechanisms of immune-mediated damage in AIH

  10. AIH的病理变化特点 • 界面性肝炎（界板碎屑样坏死） • 明显的浆细胞浸润 • 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 • 肝细胞玫瑰花样改变 • 小胆管病变

  11. AIH-Interface hepatitis

  12. AIH-Plasma cell infiltration

  13. 我国AIH组织学比较 分型 N IH/PN BN LH RLC CN PPI (%) (%) (%) (%) (%) (%) I型 21 100 57.1 95.2 71.4 33.3 95.2 II型 5 100 80.0 100 100 80.0 20.0 IH/PN：界面炎/碎屑样坏死 RLC：玫瑰花样肝细胞 LH：小叶内炎 PPI：明显的浆细胞浸润 CN：小叶中央区融合性坏死 赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：27－30

  14. AIH的临床表现 • 症状、体征 • 乏力，消化道症状体征 • 肝外表现： • 关节炎，甲状腺炎，SLE等 • 实验室检查 • 生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等

  15. 我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分） 分型 N 性别 年龄 ALT AST γGlo ANA LKM1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型； 赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：27－30

  16. AIH的自身抗体 • 自身抗体 • 抗核抗体（ANA） • 抗平滑肌抗体（SMA） • 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1） • 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP） • 相关自身抗体 • 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） • 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） • 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）

  17. ANA • ANA在AIH阳性率为67％（单独阳性13％，和SMA同时阳性54％）。 • AIH患者ANA 滴度中位数为1:320 (1:40~1:16384)，74％患者的ANA 滴度大于1:40。 • ANA最常见的靶抗原是组蛋白，RNA和DNA。 • 常用检测方法为利用HepG2细胞系，采用间接免疫荧光技术，也可用酶免疫技术。 • ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。

  18. SMA • SMA在AIH阳性率为87％（单独阳性33％，和ANA同时阳性54％）。 • SMA滴度的中位数为1:160(1:40~1:5120)，80％AIH患者滴度大于1:40。 • SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，包括F-肌动蛋白，微管（tubulin），结蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。

  19. 抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1) • 抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人中。 • 抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测，LKM1抗体识别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶的CYP 2D6（P450 2D6）组分，分子量为50Kda。

  20. 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP） • 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）为高特异性AIH抗体。 • 其靶抗原是50Kda的细胞质组分，可能是转运核糖核蛋白复合体（tRNP(Ser)Sec) 。 • 抗SLA/LP不能区分不同AIH型，但在隐源性肝炎中可以作为AIH诊断的依据，同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。

  21. 抗中性粒细胞核周抗体pANCA • pANCA在AIH约90％为阳性。 • 在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。 • 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。

  22. 抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1） • 抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）在诊断AIH中具有一定的特异性，其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶，环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。 • 抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出，主要见于20岁以下的年轻人。 • 32％抗LC1阳性者中抗LKM1同时阳性 • 有报告发现抗LC1常见于合并其他免疫性疾病，肝细胞炎症明显，无HCV感染以及快速进展的AIH病人中。

  23. 抗肌动蛋白抗体 (抗-actin) • 抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。 • 初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为HLA DR3型，发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。 • 但该抗体敏感性较SMA差，不能取代SMA在AIH诊断中的地位。

  24. 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） • 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）可与ANA，SMA及LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。 • 抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。 • 该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。

  25. AIH诊断 • 诊断依据： • 肝脏损害表现：ALT升高 • 免疫紊乱表现：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 儿童1：20。AMA阴性 • 组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害， 无结节等

  26. AIH诊断 • 排除诊断： • 排出遗传性疾病：α1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁 • 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV， EBV等 • 排出酒精性肝病：酒精摄入<25g/d • 排出药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史

  27. 因素 积分 因素 积分 性别 +2 ALP/AST > 3 -2 < 1.5 +2 γ球蛋白或IgG > 2 +3 1.5~2 +2 1~1.4 +1 ANA, SMA或抗LKM1 > 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 < 1:4 0 AMA + -4 病毒指标 阳性 -3 阴性 +3 HLA-DR3或HLA-DR +1 肝毒性药物应用 阳性 -4 阴性 +1 酒精摄入 <25g/d +2 >60g/d -2 共存自身免疫性疾病 -2 其他肝脏相关性抗体 -2 界面性肝炎 +3 浆细胞浸润 +1 玫瑰花型肝细胞 +1 非特征性表现 -5 胆道病变 -3 其他表现（脂肪变，结节） -3 治疗反应完全 +2 复发 +3 治疗前：积分>15，确诊；积分10～15，疑诊。 治疗后：积分>17，确诊；积分12～17，疑诊。 AIH诊断的积分系统

  28. 特征 I型 II型 III型 自身抗体 ANA，SMA 抗LKM1（90％） 抗SLA/LP（100％） 相关自身抗体 pANCA, 抗ASGPR 抗LC-1，抗ASGPR ANA，SMA，抗ASGPR 发病年龄 30～45 2～14岁 任何年龄 共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎， 扁平苔癣, I型糖尿病 与I型一致 溃疡性结肠炎，关节炎 自身免疫性甲状腺炎 遗传因素 DRB1×0301，0401， HLA-B14, HLA-DR3 不确定 自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1) 治疗 糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素 抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受体(antibodies to asialoglycoprotein receptor); 抗LC1: 抗肝细胞质I型抗体(antibodies to liver cytosol type 1); 抗SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas); APS1:自身免疫多腺性综合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1) pANCA: 核周抗中性粒细胞胞浆抗体(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体( transfer ribonucleic acid complex for ser protein) 自身免疫性肝炎的分型

  29. 治 疗 • 抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗 • 支持对症治疗 • 免疫抑制剂治疗 • 肝移植

  30. 药物 剂量及疗程 副作用 联合治疗 血细胞减少症 强的松 30mg 1周 孕妇，活动性肿瘤 20mg 1周 15mg 2周 10mg 维持 硫唑嘌呤 50mg 维持 单一强的松治疗 60mg 1周 肥胖，骨质疏松， 40mg 1周 30mg 2周 20mg 维持 免疫抑制治疗药物选择

  31. 绝对适应症 相对适应症 不需要治疗 血清AST 大于正常10倍 症状（乏力，黄疸） 无症状 血清AST 5倍且 血清AST 和/或γ球蛋白 轻度界面或汇管区炎症 γ球蛋白升高正常2倍 低于绝对标准 桥接样坏死或多小叶坏死 界面肝炎 失代偿非活动性肝硬化 糖皮质激素治疗的适应症

  32. 治疗程序 方法 初始药物 强的松 2mg/kg/d(最高60mg/d) 连续治疗2周 或联合硫唑嘌呤1~2mg/kg/d 维持剂量 强的松逐渐减量6~8周至0.1~0.2mg/kg/d 或5mg/d 硫唑嘌呤剂量不变 根据治疗反应可以每日应用或改隔日应用 停药指征 持续肝脏生活检查正常1～2年 在间隔用药期间无复发 肝脏组织学检查无炎症表现 儿童治疗药物和用法

  33. 治疗评价及对策 效果评价 标准 对策 疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量（6周） 血清胆红素及球蛋白正常， 停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或2倍以内 定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现，肝脏生化检查及 强的松60mg/d或 组织学恶化 强的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d 肝脏酶学检查增加67％ 疗程至少一个月 出现黄疸，腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量

  34. 治疗评价及对策 效果评价 标准 对策 部分应答 部分临床和生化检查 改善 减量至维持量以防止病情恶化 肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议 3年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化 药物毒性 全身骨质疏松，肥胖 根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症，不稳定糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗 情绪不稳定，不稳定高血压

  35. 强的松治疗建议 • 40mg/日, 一周 • 30mg/日, 二周 • 20mg/日, 二周 • 15mg/日, 二周 • 10mg/日, 二周 • 5mg 维持二年后减量至停药

  36. 其他治疗方法 • 原位肝移植: 终未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后长期存活达90％以上。尽管移植后AIH仍可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异反应，而且可防治可能再复发的AIH。 • 新的免疫抑制剂如Mycotenolate Mofetie与Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。 • 此外尚有应用免疫调节剂如IL-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗T细胞增殖）亦在初步研制阶段。

  37. AIH小结 • AIH诊断要点： • 女性多见（90％） • 临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 • 生化检查：转氨酶，Tbil升高，γ球蛋白增加等 • 自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1 • 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸 • 排出其他原因肝损害 • AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。

  38. 原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis (PBC)

  39. PBC的基本特征 • 进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎 • 自身免疫性疾病：AMA，M2 • ALP，GGT升高 • 女性多见 (6~22:1), 40~65岁 • 早期无黄疸，无肝硬化 Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013

  40. Gish RG and Mason A. Autoimmune liver disease-current standards, future directions. Clinics in liver disease. 2001, 5(2): • 原发性胆汁性肝硬化 • 自身免疫性胆管炎？

  41. PBC流行病学

  42. PBC发病机理 • 与PBC相关的微生物 • 线粒体抗原 • 肠杆菌 • 戈登分枝杆菌 • 逆转录病毒 • 支原体

  43. PBC发病机理 Autoimmunity Reviews 2 (2003) 19–24

  44. 发病机理小结 • T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起主要作用 • B和 T 淋巴细胞均参与PBC时胆管的破坏和炎症反应。特别是 CD4, TCR ab cells • 丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。 • HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽（ aa 159–167）

  45. PBC的病理变化特点 慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎 • 小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏 • 淋巴细胞，浆细胞浸润 • 小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生 • 汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成 • 肝细胞羽毛状变性 • 肝纤维化和肝硬化

  46. 病理分期 • I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成 • II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 • III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成 • IV期：肝硬化

  47. 病理特点

  48. PBC的临床表现 临床表现 • 乏力 (70%) • 搔痒 (69%) • 黄疸 (30%) • 色素沉着 (55%) • 肝大 (50%) • 脾大 (30%) • 黄色瘤 (20%) • 无症状 (30%) • 门脉高压 • 代谢性骨病 • 脂溶性维生素吸收障碍 • 尿路感染 • 肿瘤

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