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1997 NOBEL PRIZE IN PHYSIOLOGY OR MEDICINE

1997 NOBEL PRIZE IN PHYSIOLOGY OR MEDICINE. Stanley B. Prusiner’s Presentation Speech. A 班第一組 人員分配. 演講稿 吳昭輝 歷史 林佳葳 機制 朱映慈 疾病 王泰元 治療方式 林玠鴻 News 張維容. What is prion?. An infectious protein can cause fatal dementia-like diseases Do not possess a genome

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Presentation Transcript

  1. 1997 NOBEL PRIZE IN PHYSIOLOGY OR MEDICINE Stanley B. Prusiner’s Presentation Speech

  2. A班第一組 人員分配 • 演講稿 吳昭輝 • 歷史 林佳葳 • 機制 朱映慈 • 疾病 王泰元 • 治療方式 林玠鴻 • News 張維容

  3. What is prion? • An infectious protein can cause fatal dementia-like diseases • Do not possess a genome • Can replicate without a genome • There is prion protein in both diseased and healthy individuals • But their three-dimensional conformation are different • Replicate by a chain reaction-like process

  4. Prion Diseases • Which are discovered earlier than prion is discovered • Which are fatal because of the destruction of brain • Which are contagious

  5. Examples of prion diseases • Scrapie • Kuru • Mad cow disease

  6. Arises of prion disease • Spontaneously • Be triggered by infection • Occur as a consequence of hereditary predisposition

  7. Steps of finding prion • Prusiner decided to purify the infectious agent • Prusiner find that the agent consisted only of a protein • Prusiner name the infectious agent with Prion

  8. Practical ways • Make us better understand the pathogenesis of common demetia • Alzheimer’s disease

  9. 1913 • 德國修道院 • 發病後三個月就死亡、腦部受損 • Creutzfeldt+Jakob= Creutzfeldt-Jakobdisease (CJD) 1930 • 中歐 • 羊搔癢症 • 磨蹭磨蹭

  10. 1950 • Kuru（克魯病） • 新幾內亞東部高地的南富雷 • 女人和小孩吃食其親人屍體 • 漸進性的消瘦，步態不穩， 不自主的顫抖、痙笑，一年 內致死。 • 加得賽克Carleton Gajdusek (1976)

  11. 1960 • 愛爾波 • 以放射線照射的方法抑制核酸的作用 • 病原體在沒有核酸的情況下，增加數量 1970 • 牟絲 • 在病羊腦部切片中發現一種蛋白質纖維 • 普西納搶先發表 • 1942出生、美國人

  12. 1986 • 英國 • 狂牛症（mad cow disease） • 從1979年開始使用骨粉（bone meal） • 1988 年宣佈禁止使用骨粉。 1992 • 狂牛症達到巔峰 • 每個月約有 3,500 頭，全年總計 4 萬頭牛隻因而死亡 • 共16萬5千頭牛以上死亡 • 潛伏期

  13. PrPc PrPsc

  14. PrPc 不致病 螺旋型(多阿髪結構) 會被protease分解 可溶性 PrPsc 致病 40%褶板 不會被protease分解 不可溶 比較

  15. PrPc原本的功用 • 神經細胞或少數白血球細胞上 的正常醣蛋白 • glycoinositol phospholipids • 心臟節律或睡眠調節 • 銅離子 • Prsc可能結合plasminogen • 空洞 PrPSC如何致病

  16. 人類疾病

  17. Kuru • 潛伏期:平均12年 • 疾病症狀 ( Daniel Gajdusek ,1996 ) • 走動期:顫抖;協調,語言能力逐漸喪失 • 久坐期:情緒不穩定;嚴重的運動失調 • 末 期:發音困難;潰瘍;大小解無法自制; 吞嚥困難

  18. Fatal familial insomnia(FFI) • 發病年齡: 30歲~60歲 • 發病到死亡: 7~36個月 • 失眠頻率增加,恐慌 – 四個月 • 幻覺 – 五個月 • 完全失眠,體重急速下降 – 三個月 • 癡呆,從沒反應到說不出話來 – 六個月 • 死亡

  19. 動物疾病

  20. Scrapie • 影響綿羊或山羊的神經系統 • 造成搔癢感 • 因搔癢刮下自身羊毛 • lip-smacking, strange gaits, convulsive collapse

  21. Bovine spongiform encephalopathy(BSE) • 神經系統衰退 • 緊張,焦躁 • 出現怪異姿勢 • 牛奶產量減少 • 體重減輕 • 死亡

  22. 目前概況 • 由於病源體特殊，並無明確的醫療方法 • 其他如阿茲海默症等腦部病變疾病，亦存在類似狀況

  23. 傳統化學藥物 • 奎那克林(quinacrine, 即 quinacrine hydrochlori, 中文又稱虐滌平) • 氯普馬乙(chlorpromazinev﹐抗精神病藥物﹐有鎮靜作用。) • 可阻礙惡性普恩蛋白團塊在受感染的陪有中的老鼠細胞中的形成。 • 已知這兩種藥品可以經過血流進入腦中。 • 然而有研究顯示，團塊並非發病的主要病徵或病灶

  24. 構想中的藥物：從PrPC轉變到PrPSc的過程下手 • PrP蛋白質藉由藥物的附著，而穩固在PrPC狀態 • 修改protein X (molecular chaperone) • PrPC的仿作藥物(但改變附著位？) • 直接破壞PrPSc的結構 ：Unfoldin蛋白

  25. 構想中的藥物：抗體 • 有單株抗體可以抑制PrPSc的複製：抗體免疫或體液免疫 • 正常和異常PrP蛋白的辨認性？副作用？ • 2004的老鼠實驗：Multiple antigenic peptides(MAPs) • 促進自體免疫系統辨認多肽序列

  26. 從起源下手：新品種牛羊？ • 基因於171的位置上有”Arg/Arg polymorphism”的羊，對羊搔癢症免疫。 • 所以Arg171可以使牛羊對PrPSc免疫？ • Arg171、Protein X • 以人工生殖技術，大量生產此類表現形牲畜 • 或者乾脆除掉PrP蛋白基因？

  27. 狂牛病的檢測 • 新抗體檢測 • 瓶頸 • 策略 提高組織裡的PrPSc含量 • 著重在蛋白質形狀的細節而非數量

  28. ｐｒｉｏｎ蛋白的光明面 • 觀察 成年老鼠的骨髓細胞 • 實驗 從野生型(wild-type)的老鼠身上取下骨髓細胞，並將其純化成A.含有與B.不含普里昂蛋白質的細胞 ，植入老鼠體內 • 結果發現A. 長生命期及短生命期的造血幹細胞 • B.短生命期的造血幹細胞 • 結論 普里昂蛋白質是野生型老鼠體中長生命期造血幹細胞的標記

  29. 實驗 A.野生型及B.無普里昂蛋白質的老鼠骨髓細胞移植入被致命射線照射的老鼠，之後再移植，共三次 • 結果A.不會有下降的情況 • B.老鼠的自我更生能力急遽下降，可產生普里昂蛋白質的反轉錄病毒感染 可解救此缺陷 • 結論 普里昂蛋白質對造血幹細胞的自我更生有其相當的必要性

  30. 我們都錯怪PrPSC了？！ • 抑制PrPSC的堆積 失敗 • 由PrPC 下手 • 實驗 剔除小鼠的PrPC基因而無法產生PrPC，即使感染後，不會產生中樞神經的病變 ，甚至另一種可能是海綿狀腦組織可以逐漸修復 • 結論 神經系統病變的關鍵其實在於神經細胞內PrPC的轉變

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