Il diabete mellito
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IL DIABETE MELLITO. Regolazione della glicemia. Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della glicemia Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno 1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA Secreta dalle cellule  -pancreatiche

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IL DIABETE MELLITO

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Presentation Transcript


Il diabete mellito

IL DIABETE MELLITO


Regolazione della glicemia

Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

Variazioni fisiologiche della glicemia

Aumento post-prandiale

Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno

1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA

Secreta dalle cellule-pancreatiche

Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio

Picchi di secrezione post-prandiali

Numerosi ormoni iperglicemizzanti

Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia

Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..

Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno


L insulina

L’ insulina

insulina

Peptide C

Pro-insulina

  • Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langherans (90 %)

    • Proinsulina = pro-ormone  insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide)

  • Regolazione della secrezione di insulina

    • Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia e dagli amino-acidi

    • Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni ormoni

  • Meccanismo d’azione

    • Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio  cascata di risposte intracellulari e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo)

    • Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere:

      • Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi)

      • Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi (lipogenesi nel tessuto adiposo)


Variazioni dei livelli di glicemia insulinemia con l alimentazione

Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con l’alimentazione

New Approaches to Glycemic Management in Diabetes, 2001


Effetti metabolici dell insulina

Effetti metabolici dell’insulina

L’insulina è un’ ormoneIPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

Metabolismo glicidico:

favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso)

favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi

inibisce glicogenolisi

Metabolismo lipidico:

favorisce sintesi epatica di trigliceridi

a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

Metabolismo proteico:

favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica

inibisce il catabolismo proteico


I markers del metabolismo glicidico

I markers del metabolismo glicidico

Glicemia

Variazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio fisico)

Glicosuria

Definizione: presenza di glucosio nelle urine

Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)

Se abbondante determina aumento del volume urinario  poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa )

Emoglobina glicosilata (HbA1c)

Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane


I corpi chetonici

I corpi chetonici

Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a livello epatico

produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido -idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria)

La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse

Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata

Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria


Definizione del diabete mellito

Definizione del diabete mellito

Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell’insulina.

L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.


Criteri diagnostici ada 1997

Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri:

In base alla glicemia

Glicemia a digiuno > 126 mg/dl

Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl

In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni 30’ per 2 ore)

Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl


Altre definizioni ada 1997

Altre definizioni (ADA, 1997)

Normale tolleranza ai carboidrati (NT)

Glicemia a digiuno < 110 mg/dl

OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl

Intolleranza ai carboidrati (IGT)

OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl

Alterata glicemia a digiuno (IFG)

Glicemia a digiuno 110-126 mg/dl

Glicemia

2 ore post-

carico orale

Glicemia

a digiuno

DM

200

DM

IGT

140

126

IFG

100

NT

N

(mg/dl)

(mg/dl)


Classificazione del diabete mellito

Classificazione del diabete mellito

  • Diabete di tipo 1

    • una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme “idiopatiche”

    • il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica

    • interessa essenzialmente bambini e adolescenti

  • Diabete di tipo 2

    • iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.

    • interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete PIU’ FREQUENTE

    • comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche


Altre forme di diabete mellito

Altre forme di diabete mellito

Diabete secondario

Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..

Alcune forme sono reversibili

Malattie genetiche

Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina

Sindrome genetiche complesse con diabete

Diabete gestazionale

> 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita


Il diabete mellito di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 1

Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica

Fattori di rischio

Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4)

Familiarità: 5-15 %

Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…)

Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)


I markers biologici del diabete di tipo 1

I markers biologici del diabete di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi


Presentazione clinica del diabete di tipo 1

Presentazione clinica del diabete di tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete

Una patologia dell’ età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramenteadulti giovani (90 % < 20 anni)

Tipicamente magri

Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 % dei nuovi casi sono obesi

Esordio tipicamente subacuto/acuto

Subacuto: poliuria(aumento della quantità di urine >2400ml), polidipsia (aumento dell’introito di acqua), dimagrimento

Acuto: cheto-acidosi


Fisiopatologia del diabete di tipo 1

Fisiopatologia del diabete di tipo 1

La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:

Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata  superamento della soglia renale di riassorbimento  glicosuria  poliuria poliurodipsia

Utilizzo di fonti alternative di energia

Riserve lipidiche  perdità di massa grassa

Riserve proteiche  perdità di massa magra

(muscolare)

Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

dimagrimento


La cheto acidosi diabetica

La cheto-acidosi diabetica

Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano:

Disidratazione severa per poliuria

Produzione massiccia di corpi chetonici

La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1


Fisiopatologia del diabete di tipo 2

Fisiopatologia del diabete di tipo 2

Caratterizzato da 2 elementi essenziali

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica


Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani

Fattori di rischio

Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)

Età

Obesità

Stile di vita: alimentazione e sedentarietà

Patologie associate (frequenti)

Dislipidemia, sindrome metabolica..


Obesit e diabete

Obesità e diabete

L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m2;interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)

L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina  aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA)  insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato.

Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-, resistina, interleuchina-6

Ciò spiega come l’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso.


Ipoglicemia e diabete

Ipoglicemia e diabete

Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o alcuni farmaci antidiabetici orale)

Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl

2 condizioni d’insorgenza:

Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione)

Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell’organismo (es: attività fisica)


Fisiopatologia dell ipoglicemia

Fisiopatologia dell’ipoglicemia

L’ipoglicemia provoca:

Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a livello del sistema nervoso

Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione

Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma

Un’attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico

Manifestazioni “adrenergiche” : fame, sudorazione, tremore, tachicardia..

Dopo l’ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di “contro-regolazione”, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)


Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all iperglicemia cronica

Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all’iperglicemia cronica

Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari

Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico)

Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi AGE che alterano la matrice vascolare  contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia.

Stress ossidativo

Aumentata produzione di ione superossido (0.) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO

 disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze.

Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)

Glucosio  sorbitolo poco diffusibile  rigonfiamento cellulare osmotico  es: cataratta


Le complicanze del diabete

Le complicanze del diabete

La microangiopatia diabetica

Alterazioni specifiche del microcircolo

retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche

La macroangiopatia diabetica

Ateromatosi precoce e diffusa  complicanze cardiovascolari

Altre complicanze

Aumentata sensibilità alle infezioni

Cataratta

Piede diabetico


La microangiopatia diabetica

La microangiopatia diabetica

La RETINOPATIA diabetica

Retinopatia semplice  proliferativa

Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..

“oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus

La NEFROPATIA diabetica

Glomerulopatia diabetica  IRC progressiva

Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione

La NEUROPATIA diabetica

Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti (polioli, alterazioni della mielina…)


La retinopatia diabetica

La RETINOPATIA DIABETICA

2 stadi evolutivi principali

Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneuvrismi, essudati + emorragie puntiformi

Retinopatia proliferante: dopo una fase “pre-proliferativa” con segni di ischemia retinica, neovascolarizzazione, fibrosi retinica

complicanze acute: emorragie, distacco di retina

rischio di cecità


La nefropatia diabetica

La NEFROPATIA DIABETICA

L’evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale

1° Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance della creatinina

2° Stadio : Ispessimento della membrana basale glomerulare con iperfiltrazione e microalbuminuria (20-200 ug/min)

3° Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e aumento della PA (filtrazione glomerulare normale)

4° Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva, macroalbuminuria e ipertensione arteriosa

5° Stadio: Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale


La neuropatia diabetica

La NEUROPATIA DIABETICA

2 aspetti

Neuropatia periferica

Danni a carico dei nervi sensitivi + motori  parestesie, ipoestesie, danni trofici, neuropatie dolorose acute--

Neuropatia autonomica

Danni a carico del sistema nervoso autonomo

Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare, ritenzione urinaria, impotenza..)

Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica, morte improvvisa..)

Ridotta percezione dell’ipoglicemia


La macroangiopatia diabetica

La MACROANGIOPATIA DIABETICA

Una forma di ATEROMATOSI istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro distali

Fattori aggravanti:

Obesità

Ipertensione arteriosa

Fumo

Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con aumento LDL)


Insulino resistenza e macroangiopatia

Insulino-resistenza e macroangiopatia

Obesità viscerale

stato protrombotico

INSULINO-RESISTENZA

DIABETE di tipo 2

Infiammazione

Dislipidemia

LDL; HDL; TG

Ipertensione

arteriosa

Stress ossidativo

ATEROMATOSI ACCELERATA


Complicanze della macroangiopatia diabetica

Complicanze della macroangiopatia diabetica

Sono quelle dell’ateromatosi diffusa:

Cardiopatie ischemiche

Angina / infarto miocardico

Patologia cerebrovascolare

TIA / ictus cerebrale

Patologia ischemica periferica (ateriopatia obliterante)

Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena


Il piede diabetico

Il piede diabetico

Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito:

Ischemia (macroangiopatia)

Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia)

Infezioni (batteriche, micosi..)

Vari tipi di lesioni

Deformazioni osteoarticolari (neuropatia)

Ulcere (origine vascolare e neurogena)

Infezioni

Gangrena

Esempio di ulcera diabetica


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