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Nuevos retos clínicos asociados al trasplante de donante vivo

Nuevos retos clínicos asociados al trasplante de donante vivo. Ángel Alonso Hernández Servicio de Nefrología. CHU A Coruña Seminario Galego de Estudios Renáis Allariz, 27-28 Noviembre 2009. Trasplante renal de donante vivo.

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Nuevos retos clínicos asociados al trasplante de donante vivo

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  1. Nuevos retos clínicos asociados al trasplante de donante vivo Ángel Alonso Hernández Servicio de Nefrología. CHU A Coruña Seminario Galego de Estudios Renáis Allariz, 27-28 Noviembre 2009

  2. Trasplante renal de donante vivo • En la actualidad un programa de donante vivo debe de incluir: - Extracción laparoscópica - Desensibilización HLA - Trasplante ABO incompatible - Posibilidad de trasplante cruzado

  3. CASO CLÍNICO 1 Trasplante renal de donante vivo no emparentado, con prueba cruzada inicial positiva

  4. Datos clínicos • Mujer de 33 años, IRC por nefropatía de reflujo • Tratamiento sustitutivo desde Enero de 2000 • Politransfundida • Dos embarazos • TR de cadáver (varón, 18 años) en septiembre de 2000, con perdida por trombosis arterial y venosa en las primeras 24 horas. Trasplantectomía • En 2007 se evalúa para TR de donante vivo no emparentado. Se detecta anticoagulante lúpico. Anticoagulación crónica

  5. Datos inmunológicos basales • PRA máximo: 90% (2002), ultimo: 76% (2007) • Posible donante: cuñado (edad 33 años) • Compatibilidad: grupo 0 y antígenos HLA B35 y DR15 • Incompatibilidad HLA-B44 en el donante y en el TR previo • Prueba cruzada por CDC convencional: positiva • Prueba cruzada por citometría de flujo positiva, frente a linfocitos T y B • Anticuerpos donante específicos (DSA) y anti-HLA de clases I y II por citometría de flujo (Luminex): positivos

  6. Rituximab 375 mg/m x 1 Baxilisimab 20 mg x 2 2 Pd+MMF+FK PF PF PF PF PF PF PF PF PF TR -2 +1 -1 0 Semanas PF: 1 volumen de recambio plasmático CMV-Ig: 100 mg/kg post PF Protocolo de desensibiIización

  7. Cronología de la desensibilización • 13-5-07: ingreso hospitalario • 14-5-07: primer recambio plasmático e inicio de MMF y tacrolimus • 28-5-07: ultimo recambio plasmático programado (6º) • 29-5-07: prueba cruzada por CDC y citometría de flujo: negativas • 30-5-07: trasplante renal (rituximab+basiliximab)

  8. Evolución • Injerto inicialmente funcionante • Reintervenciones al 2º y 8º día, por hematoma en el lecho quirúrgico (no se biopsió el injerto) • PF de protocolo los días +3, +5 y +7 • No infecciones relevantes • Al 2º año: creatinina de 0.8 mg/dl y proteinuria negativa

  9. Caso Clínico 2 Desensibilización HLA, en paciente con trasplante previo

  10. Datos clínicos basales • Varón de 52 años. IRC por GN crónica, en diálisis desde 2003 • Nunca transfundido • TR de cadáver (mujer,69 años, ACV) en Diciembre de 2003: - Donante: grupo A. HLA A2/ -, B44/B51, DR7/ - - Receptor: grupo A. HLA A2/ -, B35/B41, DR7/DR12 • PRA: O%. Prueba cruzada negativa • Injerto sin función inicial. Creatinina al alta (día +18) : 2,5 mg/dl • Nefropatía crónica del injerto. Cese funcional en marzo de 2005

  11. Evolución • En 2007 se evalúa como posible receptor de donante vivo (esposa) • Tipajes: - Donante: grupo 0. HLA: A29/A68, B44/- , DR11, DR13 - Receptor: grupo A. HLA A2/ -, B35/B41, DR7/DR12 • Prueba cruzada por CDC: positiva • Prueba cruzada por citometría de flujo (Luminex): positiva • Anticuerpos anti-HLA: positivos frente a clase I y negativos para clase II • Identificación de anti-HLA: B44 (esposa y donante previo) y B45. • PRA: 20% SE ACEPTA PARA DESENSIBILIZACIÓN

  12. Evolución • Sin respuesta a la desensibilización, persistiendo prueba cruzada positiva por CDC y Luminex y titulos altos frente a HLA-B44 • Trasplantectomía (Agosto 2007) • En Junio de 2008 se retrasplantó de cadáver: - PRA máximo: 88%, PRA ultimo 64%. - Isogrupo - 0 compatibilidades e incompatibilidades HLA - Prueba cruzada por CDC negativa. • Creatinina al alta 1,7 mg/dl • No episodios de rechazo agudo

  13. Coste de la desensibilización • Dos columnas de IA y material fungible para 6 sesiones: 22.000 euros. • Seis sesiones de PF, PPL y gammmaglobulina: 8.000 euros • Rituximab: 1800 euros. • Dos dosis de basiliximab (Simulect): 3.000 euros

  14. Desensibilización HLA. Resumen • Es posible desensibilizar a una mayoría de pacientes (90%) • Puede ser mas difícil lograrlo en pacientes con títulos de anticuerpos muy altos, sobre todo frente a clase II (DR, DQ) y/o con antígenos ya incompatibles en un trasplante anterior • El PRA tiene un valor limitado a la hora de predecir la respuesta a la desensibilización • La trasplantectomía de un injerto previo puede reducir el titulo de anticuerpos y facilitar la desensibilización

  15. CASO CLÍNICO 3 Trasplante renal de donante vivo emparentado, en paciente no sensibilizado

  16. Datos clínicos • Varón de 54 años. PKAD • IRC estadio 5, en situación de prediálisis • HTA. Cardiopatía hipertensiva • Anemia tratado con AEE • Nunca transfundido

  17. Datos inmunológicos basales • PRA máximo y último: 0% • Donante: hermana (53 años) • Compatibilidad: grupo A y un haplotipo HLA • Prueba cruzada por CDC: negativa • Anticuerposanti-HLA clase I y II: negativos • Anticuerpos donante específicos (DSA) por Luminex: negativos • Todo el estudio inmunológico se repitió la víspera del trasplante, de nuevo con resultados negativos.

  18. Evolución • Extracción laparoscópica. Tendencia al sangrado durante el TR • Inmunosupresión: prednisona, tacrolimus y MMF • Injerto con función inicial. Creatinina al 2º día: 3,6 mg/dl • El día +3 posTx. la creatinina asciende a 4,5 mg/dl • Ecografía normal. IR de 0,8 • Niveles de tacrolimus: 8.5 ng/ml • DSA-HLA: negativa. • Ante la sospecha de rechazo agudo (humoral) se administran 3 bolus de esteroides y 3 dosis de gammaglobulina (400 mg/kg/día)

  19. Evolución • No respuesta al tratamiento • Ecografía sin cambios. Aumento de IR a 1 • La DSA-HLA se mantiene negativa • Se realiza biopsia renal, informada ese mismo día (+ 6): - Hemorragia intersticial difusa - Signos de NTA - No infiltrado inflamatorio, ni tubulítis - No evidencia de afectación vascular - C4d en CPT: negativo • Diagnóstico clínico: “sospecha de rechazo agudo mediado por anticuerpos”

  20. Clasificación de Banff EMA. Criterios de 1997, actualizados en 2007 • Se añade el termino “deposito de C4d sin evidencia de afectación morfológica” para pacientes con DSA y C4d positivos, sin evidencia de rechazo. • Rechazo agudo mediados por anticuerpos: anticuerpos donante específicos circulantes (DSA +), C4d en capilares peritubulares (CPT) y daño histológico Tipo (grado): 1.- Tubular: daño tipo NTA. Mínima inflamación intersticial 2.- Capilar: marginación celular y/o trombosis (CPT y/o glomérulo) 3.- Arterial: arteritis transmural • La conclusión será de “sospecha de rechazo mediado por anticuerpos”, en caso de C4d + con DSA - o en caso de C4d - con DSA +. Solez K et al. Am J Transplant 2008, 8: 753

  21. Estadios del rechazo mediado por anticuerpos Tinckam, K. J. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:404-414

  22. En nuestro paciente la DSA-HLA y el C4d son negativos

  23. Evolución • Se inician plasmaféresis (2 sesiones), posteriormente sustituidas por inmunoadsorción (6 sesiones), ante la presencia de trombopenia y alteraciones de la coagulación • Presentó progresiva anemización, con desarrollo de un gran hematoma en el área del injerto. Se politransfunde • El día +13 se procedió a revisión quirúrgica: sangrado en sabana y evacuación del hematoma. Injerto de aspecto normal. Se repite la biopsia: - Rechazo agudo II-B de Banff - C4d en CPT: negativo

  24. ¿ Cual es la causa del deterioro funcional de nuestro paciente?

  25. Anticuerpos y trasplante Anti-HLA - Aloanticuerpos dirigidos a antígenos de clase I y/o II - Citotóxicos para linfocitos T y/o B - En general de tipo IgG - Fijadores del complemento - Técnicas de detección bien estandarizadas No anti-HLA - Aloanticuerpos o autoanticuerpos - Fijadores o no del complemento y en general no citóxicos - Frente a diversas dianas celulares - No se detectan por los crossmatch habituales (basados en linfocitos) - Técnicas de detección mal estandarizadas

  26. Anticuerpos no anti-HLA de importancia clínica en trasplante • Antiendoteliales - Específicos (grupo heterogéneo) - Frente al sistema endotelio-monocítico (EM) - Frente a antígenos MICA/MICB - Frente al receptor de tipo 1 de la angiotensina II - Isoaglutininas anti A o anti B (incompatibilidad ABO) • Frente a otras especificidades/polimorfismos Citoquínas, moléculas de adhesión, glutation-S-transferasa 1 (GSTT1), agrina (MBG), colágeno IV, vimentina, antígenos H-Y etc.

  27. Anticuerpos antiendotelio Evolución • Se recibe informe del Servicio de Inmunología, del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla (Dr. J.L.Caro Oleas), indicando la presencia de anticuerpos antiendotelio,determinados por técnica de IFI sobre células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVEC) • Se estudió elgenotipo glutatión-S-transferasa 1 (GSTT1),que resultó nulo (null/null).

  28. El rechazo agudo precoz mediado por anticuerpos no HLA es infrecuente • Análisis sobre 433 TR. Periodo 2000-04. Basilea • DSA-HLA negativa por citometría de flujo • Incidencia de RA precoz con DSA-no HLA: 2.3% (n=10) • Presentación: 4º día (rango1-7) • C4d positivo en el 43% • 3 casos anti-MICA positivos • Ningún caso de anticuerpos frente al receptor de la angiotensina • En 7 casos los anticuerpos no pudieron ser identificados • 2 de los 7 pacientes tratados, perdieron el injerto Amico O. Transplantation 2008; 85: 1557

  29. Anticuerpos frente a GSTT1 • Antígenos GSTT1 se expresan en hígado, riñón y eritrocitos • Se comportan como un sistema menor de histocompatibilidad • Pueden aparecer, a veces muy rápidamente, tras transfusiones y después de un trasplante con un donante GSTT1 positivo a un receptor genotipo negativo • En España un 20% de la población no expresa genotipo GSTT1 • En trasplantados hepáticos GSTT1 Don. positivo / Rec. negativo: - Un 50 % desarrollan anticuerpos frente a GSTT1 - El 80 % de ellos con severa disfunción del injerto Aguilera I. Liver Transplant 2004; 10: 1166

  30. ¿Tienen algún papel los anti-GSTT1 en el TR? • Tras el estudio de un grupo de 19 TR diagnosticados de rechazo humoral C4d + (agudo o crónico), un 80% presentaban anticuerpos frente HLA y/o MICA y/o GSST1 - 3 pacientes solo tenían anticuerpos frente a GSTT1 • Pacientes C4d positivos: positividad a GSTT1: 31% • Controles C4d negativos: positividad a GSTT1: 7% • Enfermos HLA sensibilizados, GSTT1 negativos, que reciben un injerto GSTT1 positivo, pueden ser un subgrupo de riesgo de RMA Papel patogénico aun por definir Álvarez-Márquez A. Transplantation 2009; 87: 94

  31. El rechazo mediado por anticuerpos no anti-HLA puede ocurrir sin activación del complemento Sumitran S. Current Opinion Immunology 2008; 20: 607

  32. Evolución • Doce horas después de la cirugía (día +13 posTx), en la Unidad de Reanimación, presentó bradicardia, inestabilidad hemodinámica y PCR de la que salió tras 40 minutos de RCP. • Elevación de troponina I • TAC craneal: infartos cerebral y troncular extensos • EEG: sin respuesta a estímulos • De acuerdo con la familia se suspenden medidas y es exitus el día +17 posTx • Informe de la necropsia: IAM extenso, HVI severa, necrosis cortical del injerto, infarto cerebral masivo, PQHR.

  33. CASO CLÍNICO 4 Trasplante renal de donante vivo emparentado, ABO incompatible

  34. Datos clínicos • Mujer de 59 años. IRC por pielonefritis crónica en diálisis durante 5 años • HTA • Anemia tratada con AEE • Hiperparatiroidismo secundario • Enfermedad diverticular de colon

  35. Datos inmunológicos basales • Receptora: Grupo 0. PRA 0% • Donante (prima): grupo A • Compatibilidad HLA: A3, B51, DR7 • Prueba cruzada por CDC y Luminex: negativa • Anticuerpos anti-HLA y DSA: negativos • Titulo de isoaglutininas anti-A frente a células comerciales: 1/64 • Titulo de anti-A de la donante: 1/32 • Anticuerpos irregulares y test de Coombs: negativos

  36. Trasplante renal ABO incompatible • Incompatibilidad menor: donantes grupo A2 (20% población) • Incompatibilidad mayor: en general donantes de grupos A1 y B • Isoaglutininas: IgM > IgG > IgA • Pacientes con títulos de isoaglutininas > a 1/128 son más difíciles de desensibilizar, pero no tienen peor pronostico • Grupo de alto riesgo: sensibilizados HLA con incompatibilidad ABO • Se puede trasplantar con títulos iguales o inferiores a 1/4 y prueba cruzada negativa • La desensibilización ABO es posible en el 95% de los pacientes

  37. Protocolo de desensibiIización ABO • Rituximab (día -30 pretrasplante) • Inmunoadsorción (IA) con columnas específicas, de inicio el día -7, hasta alcanzar un titulo de isoaglutininas < 1/4, con un máximo de 6 sesiones de IA • Inmunosupresión: esteroides, tacrolimus y MMF (inicio día -7) • Gammaglobulina (día -1) • IA de protocolo postrasplante días +2, +5 y +8, con IA adicionales en caso de aumento de isoaglutininas y/o rechazo agudo humoral

  38. Evolución • Nefrectomía laparoscópica y trasplante (27-05-09) • Titulo de isoaglutininas día del trasplante 1/1 • Injerto con función inicial • IA de protocolo día +2 y +5 posTX • El día + 5 deterioro de función renal. Se reinician HD • ECO normal. Doppler aumento de IR • Titulo de isoaglutininas anti-A: 1/2 • Biopsia renal día +5: - Infiltrado tubulointersticial (< 25%) - Mínima capilaritis - C4d en CPT: positivo

  39. C4d Depositos de C4d Tras un trasplante ABO incompatible, el C4d en CPT suele ser positivo incluso en pacientes con función renal normal

  40. Evolución • Tercera IA posTx +8. Titulo de anti-A estable en 1/2 • Aumento de diuresis eficaz. Se suspenden HD • Día +10 se transfunden 2 CH y el titulo de isoaglutininas asciende a 1/4 • Día +12 se repite IA (4ª posTx) • Titulo de isoaglutininas IgG e IgM se estabiliza en 1/1 – 1/2 • Alta el día +20 posTx: creatinina 1,5 mg/dl y proteinuria negativa • Inmunosupresión: prednisona, tacrolimus y MMF • Permanece estable 6 meses después del Tx.

  41. CONCLUSIONES • En una mayoría de pacientes HLA sensibilizados y/o ABO incompatibles es posible el trasplante, aunque el procedimiento es laborioso y tiene un notable coste económico • En pacientes desensibilizados ABO y HLA, la incidencia de rechazo agudo es mayor, pero la supervivencia del injerto es similar a la del trasplante renal en general

  42. GRACIAS

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