NEFROTİK SENDROM ve FSGS

1. NEFROTİK SENDROM ve FSGS VAKA SUNUSU

2. KİMLİK BİLGİLERİ Adı, soyadı :P.A. Cinsiyeti :kız Doğum tarihi:16.10.2005 Yaşı :2 yaş 5/12 Başvuru tarihi :11/02/2008

3. YAKINMA Göz kapaklarında şişlik İdrar renginde koyulaşma

4. ÖYKÜ Daha öncesinde sağlıklı olan hastanın Aralık 2007 de göz kapaklarında şişlik başlamış. yapılan idrar tetkiklerinde idrar yolu infeksiyonu saptanması üzerine antibiyotik tedavisi verilmiş. Bir hafta sonra göz kapaklarında şişlik devam edince özel bir doktora başvurmuş. İdrar renginde koyulaşma, idrar miktarında azalma ve proteinüri saptanınca hastaneye yönlendirilmiş.

5. Bir hafta yatırılarak tetkik edilmiş.2mg/kg/gün steroid tedavisi başlanmış. (15 gün) • Bu tedaviyi alan hasta yeniden özel bir doktora başvurmuş. Steroid tedavisi 3mg/kg/gün e arttırılmış. Bir ay daha kullanmaları önerilmiş. Takip eden tetkiklerinde proteinüri devam edince tarafımıza yönlendirilmiş.

6. ÖZGEÇMİŞ 16.10.2005 tarihinde, sezaryan ile zamanında 3 kg ağırlığında hastanede doğmuş. Postnatal uyum sorunu olmamış. 1 yaşına kadar anne sütü almış (sadece anne sütü 6ay) Aşıları, Sağlık Bakanlığı takvimine uygun olarak yapılmış. Nöromotor gelişimi yaşına uygun. 7 aylıkken ishal nedeniyle 10 gün hastanede yatırılmış. 8 haftadır Prednol kullanıyor

7. SOYGEÇMİŞ Anne :28 yaşında, ev hanımı, ilkokul mezunu, sağlıklı. Baba :33 yaşında, ilkokul mezunu, sağlıklı. Anne baba arasında 3 derece kuzen akraba evliliği var. Sağlıklı bir erkek kardeşi var (1 aylık) Ailede önemli hastalık öyküsü yok.

8. FİZİK MUAYENE Tartı :12.7 kg (25-50p) (hastalık öncesi tartısı ~11 kg) Boy :93 cm (75p) KTA :90/dk, ritmik DSS :24/dk Kan Basıncı :110/70 mmHg (95p :108 /68 mmHg) (99p: 115 /75 mmHg) Ateş :36,7C

9. FİZİK MUAYENE • Bilinci açık, koopere • Sarılık, siyanoz, solukluk yok. • Ekimoz, peteşi, döküntü yok. • Göz kapakları ödemli.Yüz görünümü cushingoid. • Vücudunda ödem yok. • Lenfadenopati yok.

10. FİZİK MUAYENE Dolaşım Sistemi : S1,S2 normal. Ek ses yok, üfürüm yok. Periferik nabızları palpabl. Solunum Sistemi: Solunum sesleri eşit bronkoveziküler. Ral ronküs yok. Sindirim sistemi: orofarenks doğal. Karın bombe distansiyon yok. Hepatomegalisi 1 cm , asit yok, dalak ele gelmiyor. Barsak sesleri normoaktif

11. FİZİK MUAYENE Ürogenital sistemi: Haricen kız, prepubertal. Sakral gamzesi var. Sinir sistemi :Pupiller izokorik, IR+/+, meningeal irritasyon bulgusu yok, derin tendon refleksleri normoaktif. patolojik refleks yok. Kas gücü 5/5 Deri :Özellik yok

12. OLAĞANDIŞI BULGULAR 2 yaş 5/12 yaşında kız hasta; Göz kapaklarında ödem İdrar renginde koyulaşma İdrar miktarında azalma Geçirilmiş idrar yolu infeksiyonu Hipertansiyon 8 haftadır steroid kullanımı

13. LABORATUVAR-1 Tam idrar tahlili 07.02.2008 Dansite :1015 pH :7.5 protein :++++ glukoz :negatif keton :negatif eritrosit :++ nitrit :negatif sediment :8-10 eritrosit, 4-5 lökosit

14. LABORATUVAR-2

15. LABORATUVAR-3

16. 24 saatlik idrar T. protein: 920mg/gün 65mg/m²/saat (>40mg/m²/saat) Ca: 2.4mg/kg/gün (<4mg/kg/gün) ESH: 41mm/saat CRP: 6mg/L C3:150 (90-180) mg/dl C4:26 (10-40) mg/dl İdrar kültürü:steril LABORATUVAR-4

17. LABORATUVAR-5 • Antı HAV IgG:Negatif • HBsAg: Negatif • Antı-HBs: pozitif >100IU/ml • AntıHBc IgG: Negatif • Antı-HCV: Negatif • Göz mua: normal

18. RADYOLOJİ • Renal USG Sağ ve sol böbreğin konumu, konturu, boyutları normaldir. Bilateral böbrek parankim ekojeniteleri grade 1 parankim hastalığı ile uyumlu artmıştır. Pelvikalisiel sisteme ait dilatasyon saptanmamıştır. Sağ böbrek :73 mm parankim kalınlığı:9,6 mm Sol böbrek :76 mm parankim kalınlığı:10.3 mm

19. KLİNİK İZLEM Aldığı çıkardığı ,tartı, tansiyon izlemi Tuz kısıtlaması KB >95 pers , (norvasc) amlodipin tb 1x5 mg başlandı Steroid dozu 2 mg/kg/gün e düşüldü. Hiperlipidemisi için statin (zocor) 1x10mg başlandı Trombositozu için dipiridamol (drisentin) 1x75mg başlandı 8 haftalık steroid tedavisine rağmen proteinürisi devam ettiği için 21/02/2008 tarihinde renal biopsisi yapıldı

20. Biyopsi raporu: Glomerül bazal membran kalınlıkları normal kalınlıkta izlendi. Mezengial alanda normal ya da seyrek hafif genişleme gözlendi. Bazı glomerüllerde hafif peritubuler fibrozise rastlandı. Kortikomedülller bölgeye yakın 3 glomerülde segmental skleroz saptandı. Tubulointerstisyel damarsal değişiklik gözlenmedi. Kongo: neg. İmmun floresan incelemede: IgG:Neg. IgA:Neg. C3:Neg. Fibrinojen:neg. IgM:mezengiyal granüler tutulum (+) C1q:mezengial granüler (++) TANI:FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ

21. NEFROTİK SENDROM • Ödem (anazarka) • Hipoalbuminemi (<2.5 gm/dl ) • Hiperlipidemi • Proteinüri (1.0 g/m2/gün, 50mg/kg/gün, > 40mg/m2/saat, protein/kreatinin (mg/mg): > 2)karakterize klinik tablodur.

22. PRİMER NEFROTİK SENDROM • Minimal lezyon hastalığı • FSGS • Membranöz GN • MPGN • MesengioproliferatifGN (IgAnefropatisi, IgM nefropatisi) • Konjenital nefrotik sendrom

23. SEKONDER NEFROTİK SENDROMLAR • HSP • SLE • Sistemik enfeksiyonlar (Hepatit B, C, sifiliz, bakteriyelendokardit, sıtma, HIV enfeksiyonu) • Orak hücreli anemi • Diabetes mellitus • İlaçlar (altın, civa, D-penisilamin, kaptopril, NSAİ) • Malign hastalıklar (Hodgkin, diğer lenfomalar) • Kronik inflamasyon (FMF, amiloidozis, JRA)

24. TANIMLAR • Remisyon : İdrar protein atılımı <4mg/ m2/saat veya 3 gün peş peşe dipstikte protein Negatif olması • Steroide yanıtlı : Sadece steroid ile remisyon sağlanması • Geç yanıtlı : Sadece prednizolon 60 mg/ m2/gün dozuyla, 4 haftadan uzun sürede remisyon sağlanması • Rölaps : Daha önceden idrar proteini negatif olan bir hastada idrar protein atılımının> 40 mg/m2/saat olması veya 3 gün peş peşe dipstikte protein ≥ ++

25. Sık rölaps : İlk cevaptan sonra 6 ay içinde 2 veya daha fazla rölaps olması ya da 12 aylık periyod içinde 4 veya daha fazla rölaps olması • Steroide bağımlı : Steroid tedavisi devam ederken peşpeşe iki rölaps olması veya steroid kesildikten sonra 14 gün içinde rölaps olması • Steroide dirençli : 4 hafta süreyle 60 mg/m2/gün steroid kullanımına rağmen yanıt alınamaması • Erken yanıtsız : Başlangıçtan itibaren steroide dirençli • Geç yanıtsız : Daha önceden steroide yanıt veren hastada steroide direnç olması

26. NEFROTİK SENDROM TEDAVİSİNDE AMAÇ • Bir an önce remisyona sokmak -Nefrotik sendromun bulgularına bağlı zedelenmeleri önlemek (Malnutrisyon) • Nefrotik sendromun sık ataklarını önlemek • Uzun süren sık atakların tedavisine bağlı yan etkileri en aza indirmek

27. 2 yaşından büyük ve 8 yaşından küçük, • Hipertansiyonu olmayan, • Makroskopik hematürisi olmayan, • Serum kreatininde artış saptanmayan, • Serum komplemanları (C3, C4) normal olan, • Purpura ya da yüzde kelebek tarzında döküntü öyküsü bulunmayan, hastalara steroid tedavisi Bx yapılmadan başlanabilir.

28. primer nefrotik sendrom % 80 steroide yanıtlı , bunun da % 90’ı minimal lezyon hastalığı • Tedavi edilen hastaların %10-20’si relaps göstermez • Hastaların %30’unda tedaviden sonra relapslar görülür. %50’si sık relaps (>4 atak) ya da steroid bağımlılığı gösterir. • 18-24 ay remisyonda kalan hasta kesin iyileşme ile sonlanabilir. • Değişik oranda hastada (%13-29) mikroskobik hematüri saptanır. • Makroskobik hematüri çok nadirdir (%1-3); saptandığında sekonder-glomerüler patolojilerden (MPGN gibi), renal ven trombozundan şüphe edilmelidir.

29. Günlük dozlar ikiye bölünmüş olarak, GA ise tek dozda verilmelidir.

30. STEROİD REZİSTAN NEFROTİK SENDROM (SRNS) • Bazı çocuklar steroid tedavisine yanıt vermez.Bu çocuklara böbrek biyopsisi ve genetik bozukluklar için tarama yapılabilir. • Bu şekilde bir yaklaşım, altta yatan histolojik bozukluğun saptanması ya da genetik bozukluğun gösterilmesi ile tedavi yaklaşımlarını belirleyecektir • Gen mutasyonlarına bağlı SRNS’lu hastaların tedavisinde, immunsupresiflerin etkisi gösterilememiştir. • Bu hastalara gereksiz yere tedavi verilmemeli ve ilaçlara bağlı yan etkilerin oluşmasına neden olunmamalıdır.

31. AİLEVİ NEFROTİK SENDROMLAR/FSGS • Otozomal resesifkalıtım • Fin tipi konjenital NS (NPHS1- 19q13) (nefrin) • Steroid-resistan NS (NPHS2-1q25-31) (podocin) • Pierson sd (LAMB2 - 3p14-p22) – (mikrokoria-konj NS) • Otozomal dominant kalıtım • FSGS-1 locus: krom 19q13 (ACTN4) • FSGS-2 locus: krom 11q21-q22 (TRPC6) • FSGS-3 locus : krom 6 (CD2-associated protein) • WT1 • Epstein sd : MYH9 (non muscle myosin heavy chain IIA) • Mitokondriyal sitopati ile birlikte (MELAS sendromu) • Genellikle sağırlık ve/veya diyabet ve/veyadiğer eksrarenal hastalıklar ile, ancak proteinüriilk semptom olabilir. En sık mutasyon: A324G

32. BİYOPSİ ENDİKASYONLARI • Hasta yaşı: < 1yaş - > 8 yaş • Makroskopik hematürinin varlığı • HT ile birlikte mikroskopik hematüri • Persiste eden hipertansiyon • C3 düşüklüğü • Hipovolemi olmaksızın böbrek yetmezliği • Steroid direnci • Sık relaps gösteren hastalar

33. FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLER SKLEROZ (FSGS) • Yaşamın ilk yıllarında dahi görülebilir, ancak genellikle 2-7 yaş arasında başlar • Erkek/kız oranı :2/1 • Genetik yatkınlık vardır • Ani başlayan ödem ilk klinik bulgulardandır • Kan basıncı genellikle normaldir, bazen yüksek de olabilir • Nadir olgularda nefrotik sendrom rutin idrar analizi sırasında saptanabilir • Son dönem böbrek yetmezliği olan çocukların % 10’dan fazlasında sorumludur

34. Plazma albumin konsantrasyonu genellikle 2g/L’nin altındadır, hatta 1g/L’nin altında da olabilir • IgG ve IgA düzeyleri azalmış, IgM düzeyi artmış, IgE düzeyi ise normal veya artmıştır • Total kolesterol ve LDL kolesterol artmış, HDL normal veya azalmıştır (özellikle HDL2) • Trigliserid ,VLDL, apoproteinler (apoB, C-II ve C-III ) ve lipoprotein Lp(a) artmıştır. • Serum elektrolitleri genellikle normaldir, ancak hipovolemi ve uygunsuz diüretik kullanılan hastalarda Na düşük olabilir. Oligürik hastalarda K artabilir. Serum kalsiyum düzeyi hipoproteinemi ile ilişkili olarak genellikle düşüktür.

35. BUN ve kreatinin genellikle normaldir, ancak GFR’deki değişikliklerle ilişkili olarak artabilirler. • Hipovolemik hastalarda hemoglobin ve hematokrit yüksektir. Siderofilinin idrarla kaybı sonucu mikrositer anemi görülebilir. • Trombositoz sıktır.

36. KOMPLİKASYONLAR : • Akut böbrek yetmezliği: hipovolemi, bilateral renal ven trombozu ve diüretik alanlarda interstisyel nefrite sekonder gelişebilir • Kronik böbrek yetmezliği :10 yıllık takipte steroide dirençli olguların %50 veya fazlasında gelişmektedir • Büyüme geriliği: hipotiroidi, IGF-I ve IGF-II düzeylerinde düşüklük • Enfeksiyonlar: peritonit, menenjit, pnömoni, selülit görülebilir • Tromboz : %1.8-5.3 pulmoner emboli, renal ven trombozu, pulmoner arter trombozu, derin ven trombozu görülebilir

37. FSGS-HİSTOPATOLOJİ • Özellikle kortikomedüller bileşkedeki glomerüllerde fokal ve global skleroz gözlenir. Sklerotik lezyon içinde hyalin materyel gözlenir. Tübüler atrofi ve interstisyel fibrozis sıktır. • İmmün floresanda IgM ve C3 depolanması gözlenir. • Elektron mikroskobide paramezengial ve subendotelyal granüler ozmiofilik depolanmalar, endotelyal hücrelerde şişme ve mezangial matrikste artma gözlenir. Anormal depolanmaların ortasında veya endotelyal ve mezengial hücrelerin sitoplazmasında yağ damlacıkları görülebilir. Ayaksı çıkıntılarda füzyon vardır.Bazı olgularda belirgin epitelyal hipertrofi ile birlikte glomerüler kollaps gelişebilir.

39. STEROİDE DİRENÇLİ FSGSMENDOZA TEDAVİ PROTOKOLÜ (1996) HAFTA METİLPREDNİZOLON (IV PULSE) N PREDNİSON 2 30mg/kg/gün gün aşırı 6 kullanılmaz 3-10 30mg/kg/hafta 8 2mg/kg/günaşırı 11-18 30mg/kg/15 günde 4 azalt 19-52 30mg/kg/ayda 8 yavaş azalt 53-78 30mg/kg/2 ayda 4 yavaş azalt Tedaviye alkalizan ajan ekleme kriterleri: (siklofosfamid) • tedavinin 10. haftasında persiste eden nefrotik düzey proteinüri • Tedavinin herhangi bir döneminde proteinüride artış • 6 kez IV pulse MP sonrasında anlamlı düzelme olmayan proteinüri ( > 2 hafta)