预防和治疗移植物抗宿主病
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预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略. Simrit Parmar, MD Stem Cell Transplant & Cellular Therapy BTG2013, Hong Kong. 急性 GVHD 的危险因素. HLA 配型不合 年龄增加 供受者性别不同 所患疾病类型和状态 放疗数量和移植预处理方案的强度 氨甲蝶林和环孢素或他克莫司的剂量. 急性 GVHD: 病理生理. 1. 受者状况. 3. 细胞和 炎症因子效应器. 2. 供者 T 性别激活. 急性 GVHD. 急性 GVHD

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预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略

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Presentation Transcript


Gvhd

预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)的新策略

Simrit Parmar, MD

Stem Cell Transplant & Cellular Therapy

BTG2013, Hong Kong


Gvhd

急性 GVHD的危险因素

  • HLA 配型不合

  • 年龄增加

  • 供受者性别不同

  • 所患疾病类型和状态

  • 放疗数量和移植预处理方案的强度

  • 氨甲蝶林和环孢素或他克莫司的剂量


Gvhd

急性 GVHD: 病理生理

1. 受者状况

3. 细胞和

炎症因子效应器

2. 供者

T 性别激活


Gvhd

急性 GVHD

  • 急性 GVHD

    • 主要发生于植活前后.

    • 以往错误定义为发生于移植后100天内的GVHD.

    • 3个主要受累器官:

      • 皮肤: 皮疹

      • 胃肠系统: 恶心 / 呕吐和腹泻

      • 肝功异常: 典型的是於胆 (黄疸).

    • 同胞移植发生率为 9-50%.

Vigorito et al. Blood 2009


Gvhd

急性 GVHD: 生存与复发

  • Grade 0 acute GVHD — hazard ratio (HR) for TRM: 1.0

  • Grade I — HR 1.5 (95% CI 1.2-2.0)

  • Grade II — HR 2.5 (95% CI 2.0-3.1)

  • Grade III — HR 5.8 (95% CI 4.4-7.5)

  • Grade IV — HR 14.7 (95% CI 11-20)

  • Grade 0 acute GVHD — hazard ratio (HR) for relapse 1.0

  • Grade I — HR 0.94 (95% CI 0.8-1.2)

  • Grade II — HR 0.60 (95% CI 0.5-0.8)

  • Grade III — HR 0.48 (95% CI 0.3-0.8)

  • Grade IV — HR 0.14 (95% CI 0.02-0.99)

D

E

A

TH

R

E

L

AP

SE


Gvhd

“很好,否则我将送你去做移植”

“我告诉你,你做完后,就会带上尿布”

“你想接受小剂量 vidaza 或全身皮肤脱落?”


Gvhd

GVHD 的预防


Gvhd

“没有免费午餐” 原则

GVHD

GVHD

  • 复发

  • 排斥

  • 延迟免疫重建


Gvhd

HCT 中的免疫功能

  • 临床医学中免疫功能异常很多见

  • 疾病控制的主要机制是依赖 GVT 反应, 然而异基因移植中的 GVHD是主要障碍

  • 控制 GVHD可使异基因移植用于其他临床状况,如 自身免疫性疾病和器官移植中诱导免疫耐受


Gvhd 2

GVHD 在2个时代的风险

Gooley et al. N. Engl. J Med 363:2091, 2010


Gvhd

2x105 cells/well

Absolute light emission

CD4+

CD8+

luc+ reporter mouse

H-2q/Thy1.1H-2d/Thy1.2

B220+

NK1.1+

FVB/N

Bone Marrow

Gr-1/Mac-1+

BM

0.00

0.05

0.10

0.15

BM

BM

T

Balb/c

WT

B

B

M

T

Splenocytes

bAct

Luciferase

2A

eGFP

luc+

异基因 HCT

体内供者细胞光发射追踪


Gvhd

急性移植物抗宿主病的发生

Beilhack, A. et al. Blood. 2005. 106:1113


Gvhd

急性 GVHD 的演变


Gvhd

预防 GVHD 的方法

  • 药物

    • CNI/MTX

    • CNI/MTX vs Rapa/MTX

  • 移植物来源

    • BM vs PBPC

    • MRD vs URD vs UCB

  • T 细胞去除

    • CD34 选择

    • ATG, Campath

  • 免疫调节


Gvhd

调节

反应

免疫功能的调节

  • 对健康和疾病是最重要的

  • 免疫反应的划分

  • 细胞因子

  • 调节T 细胞 (Treg, NK-T, iTreg, others)

T 调节细胞

T 效应细胞

CD4+ T Cell Subsets


Cd4 cd25 t

CD4+CD25+调节 T 细胞

  • 调节免疫反应的主要细胞群

  • 表达转录因子FoxP3

  • 动物模型和人体中,FoxP3 缺陷或突变造成自身免疫结果

  • 混合淋巴反应(MLR)中,细胞接触依赖的异体反应抑制

  • 动物模型中,预防器官特异的自身免疫疾病 (如 IBD, 糖尿病)

  • 体外,IL-10和 TGF-涉及介导抑制效应


Gvhd

调节 T 细胞

  • 伴有aGVHD的异基因 HCT 受者 的 Treg 频率低于无aGVHD者的40%.

  • Treg 频率随着aGVHD的严重性而降低.

  • aGVHD 发生时 Treg 频率预示疗效.

Magenau et al. BBMT. 2010.


Tregs os

循环中 Tregs 预示OS

63%

38%

Magenau et al. BBMT. 2010.


Gvhd

以保留GVL来控制 GVHD

Survival [%]

Time [d] post BMT

BM only

Tcon

Tcon + Treg

5000

5000

Death from

GVHD

TCD BM only, n = 14

d5

TCD BM + Tcon, n = 15

TCD BM + Tcon + Treg n = 9

100

500

20000

d15

1000

Relative Signal Intensity

Edinger et al. Nature Medicine 9:1144, 2003


T reg

临床移植Treg的挑战

  • Treg是细胞群

  • 缺乏临床分级药物分离和可能应用的独立标志

  • 人体临界功能分析

  • 调节需要


Cb tregs foxp3 allomlr

扩增CB Tregs 显示 FOXP3 去甲基化并抑制 alloMLR


3 rd party cb tregs gvhd

3rd Party CB Tregs 防止 GVHD


Gfp treg

通过GFP和荧光素进行体内跟踪 Treg


Gvhd

dorsal

Treg Treg+PBPC

Day -1

Day 0

Day 3

Day 10


Gvhd

dorsal

Treg Treg+PBPC

Day -1

Day 0

Day 3

Day 10


Gvhd

dorsal

Treg Treg+PBPC

Day -1

Day 0

Day 3

Day 10


Gvhd

dorsal

Treg Treg+PBPC

Day -1

Day 0

Day 3

Day 10


Gvhd

ventral

Treg Treg+PBPC

Day 3

Day 10


Gvhd

推荐的 I 期临床试验


Gvhd

下一步: 应用Treg的过继免疫治疗

MMF+Sirolimus


Treg 30x10 5 kg

患者接受Treg 剂量 > 30x105/kg临床结果


Stanford

半相合移植计划(Stanford)

Endpoints:

Chimerism

Immune reconstitution

Acute and chronic GVHD

EFS, OS

CD34+ cell selected graft

CD4+CD25+ Treg

CD4+/CD8+ Tcon

Mel, TT, Flu +

Thymoglobulin@

Day

-10

0

+14

+16

5-10 x 106/kg

105/kg

3x105/kg

106/kg

Cell Dose

BB IND13923


Gvhd

Gate on CD4CD25+high

Starting fraction

Final fraction

Cells (x109) 1060 (540-1370) 280 (202- 390)

%CD4CD25 3.0 (1.5-7.45) 92.4 (90-97.1)

N° cells (x 106) 330 (221-1020) 256 (185.6-365.4)

%CD4CD25high 0.3 (0.12- 0.89) 33.6 (14.4-39.6)

N° cells (x 106) 36.12 (19.98 - 84) 68.6 (20.9-143)

Gate on CD4CD25+

CD25

CD4

FoxP3

CD127

选择 CD4+CD25+ Tregs (U. Perugia)

1st step:

Depletion of

CD8+/CD19+cells

Immunomagnetic

Selection of

CD4+CD25+Cells

2ndstep:

Enrichment of

CD25+ cells

Fox P3+ cells

71.9 ± 15 %


Gvhd

免疫重建模型

Recovery of CD4+ and CD8+ T cell subpopulations

Spectratyping

Donors

Complexity score

Months after transplant


Gvhd

CMV 再激活情况

Tregs Group

Evaluable Patients

Days after transplant

Patients with CMV reactivation

p<0.05

Control Group

Days after transplant


U of perugia

结果 – U. of Perugia

中位追踪 18.5 个月

(范围 16.1-27.6)

无事件生存

12/26 (46%)

  • 相关毒性的治疗:

    • 静脉阻塞病 (3)

    • 多器官衰竭 (1)

  • 急性 GVHD III-IV级 (2)

  • 严重感染 (7)

  • 复发 (AML 1)

D’Ianni et al. Blood 2011


Gvhd

结论

  • GVHD 仍是异基因HCT后最重要的并发症

  • 鼠的研究已证实,免疫调节在控制免疫反应功能异常(包括GVHD )中起重要作用

  • 临床移植正在进行中,并已经有了有前景的早期结果


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