Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“

1. Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“ Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden→ Moleküleigenschaften, im Besonderen: Methoden • Struktur: die Molekülgeometrie Kraftfelderwelche Gestalt haben Moleküle ? Molekülmechanik (MM) Quantenmechanik (QM) • Konformationsraum von Molekülen Energieminimierungwelche Anordnung der Atome ist sinnvoll ? • zeitliche Bewegung von Molekülen Moleküldynamik (MD)welche Konformation kommt wann und wie oft vor ? Computational Chemistry

2. Was diese Vorlesung nicht behandelt • Docking • Drug Design Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für den Masterstudiengang • Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie: • Okettregel • Stöchiometrie • Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der Thermodynamik) Computational Chemistry

3. Was ist Computational Chemistry? Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von theoretischer Chemie, Molecular Modelling und Bioinformatik. Der Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry ist, mittels numerischer Rechnungen Antworten auf chemische Probleme zu finden.→ Vorhersage von Moleküleigenschaften Die Geschichte der Computational Chemistry ist entweder recht lang (wenn man die Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie ansieht) oder recht jung, da man erst durch die Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren genaue Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen kann. Computerchemiker gehörten stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten Anforderungen an Rechenleistung. Ungefähr 2/3 der wissenschaftlich genutzten Rechenzeit wird für quantenchemische Applikationen und Moleküldynamik Simulationen verwendet. Computational Chemistry

4. Molekülgeometrie Bindungslängen oder Bindungsabstände Bindungswinkel Torsionswinkel oder Diederwinkel Computational Chemistry

5. Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an • John Pople"for his development of • computational methods in quantum chemistry" • Walther Kohn"for his development • of the density-functional theory" Diese Preise wurden in der “community” mit ungeheurer Befriedigung aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher, sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets. Computational Chemistry

6. Isomere von C6H6 Einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6 die mit der Oktettregel vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches ist das stabilste ? Computational Chemistry

7. Welche Methoden verwendet Computational Chemistry? • Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...) • Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik) • Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …) • Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …) • ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …) • zur Computational Chemistry gehören ebenfalls: • Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) • Docking • Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften Computational Chemistry

8. Häufig verwendete Methoden ab initio Vollständig empirisch Quantenmechanik Molekülmechanik Neuronale Netze Kraftfelder density functional theory coupled cluster semiempirische MO-Methoden zunehmender Rechenaufwand machbare Größe des Molekülsystems Anzahl Atome 1.000.000 200 50 10 Zunehmende Spezialisierung auf bestimmte Eigenschaften Computational Chemistry

9. Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry? • Protein-Liganden Bindung • Protein-Protein Bindung • Proteinfaltung • Docking • QSAR • ... http://www.aventis.com/ • Entwicklung von Medikamenten http://www.dell.com Univ. Buffalo cluster Computational Chemistry

10. Überblick über den Inhalt der Vorlesung Molekül-Mechanik 1 Einleitung 2 Strukturen, molekulare Kräfte 3 Kraftfelder und Minimierung 4 Statistische Mechanik 5 Moleküldynamik-Simulationen 6 Sampling des Konformationsraums 12 Intermolekulare Bindungen, Berechnung von Bindungsenergien 13 Proteinfaltungssimulationen +Zusammenfassung Quantenchemie 7 Molekülorbital Theorie 8 Semiempirische Molekül Orbital Theorie 9 Solvatationsmodelle 10 Chemische Reaktionen 11 Berechnung von Moleküleigenschaften Klausur 18. Juli 2007 9-11 Uhr Computational Chemistry

11. Schein Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt etwa 10 – 12 Übungsblätter. Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben. An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den Übungsblättern erreicht hat. Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP) gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der Nachklausur. Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren. Sprechstunde: nach Vereinbarung Computational Chemistry

12. Übungsgruppen - Termine Es wird bei Bedarf 2 Übungsgruppen geben Die Übungsgruppenleiter sind - Michael Hutter - Denitsa Alamanova wann haben Sie Zeit? Gruppe 1: Wochentag / Uhrzeit Gruppe 2: Wochentag / Uhrzeit Computational Chemistry

13. Literatur - Quantenchemie Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de Introduction to Computational Chemistry Frank Jensen, Wiley, €54 - 62 (2 Exemplare in Info-Bibliothek) Essentials of Computational Chemistry Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154 “Klassiker” für Quantenchemie: Quantum Chemistry Ira Levine, Prentice Hall, €77 Modern Quantum Chemistry A. Szabo & N. Ostlund, Dover, €15 Computational Chemistry

14. Literatur – Molekülmechanik/Simulationen Molecular Modeling and Simulation Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72 (2 Exemplare in Info-Bibliothek) Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd ed 2001, Andrew R. Leach, Prentice Hall, €71 – 75 (1 in Info-Bibliothek) Computer Simulation of Liquids M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53 Molecular Modelling für Anwender Roland Kunz, Teubner, € 23 Computational Chemistry

15. Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt vorausgesetzt: • Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1) • Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3) • Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6) • innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H, • freie Energie F, freie Enthalpie G • Grundlagen der Quantentheorie (13/14) • Schrödinger-Gleichung • Aufbau der Atome (15) • Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16) Computational Chemistry

16. Energiebegriff System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt. Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung. Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer Umgebung. Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw. thermischen Kontakt. Energie: Fähigkeit, Arbeit zu leisten. Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu. Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab. Welche Energieformen kennen Sie? Computational Chemistry

17. Der Erste Hauptsatz „Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“ Es funktioniert ähnlich wie eine Bank. Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit immer die gleiche, unabhängig von der angewandten Methode.  Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und Endzustand ab. wad = UE – UA U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion. Computational Chemistry

18. Newton‘sche Gesetze 2. Gesetz Die Beschleunigung ist dem Verhältnis von Kraft und Masse proportional: F = m ∙ a 3. Gesetz: Actio = Reactio Fg = m ∙ g „There is no gravity, earth sucks“ Computational Chemistry

19. Das mikrokanonische Ensemble Gegeben ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V. In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble Bsp. harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen Potential U(r) r0 r potentielle Energie: gegeben Gesamtenergie E0 kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie Computational Chemistry

20. Das kanonische Ensemble Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch. Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant. Bilde ein (kanonisches) Ensemble solcher System auf folgende Weise:  Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen.  Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen Wärmebad der Temperatur T gebracht. Gleichgewicht stellt sich ein – das Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem.  Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, Anzahl an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E.  Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ... betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände. Computational Chemistry

21. exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen • Konformationssampling des Moleküls • (elektronisch)angeregte Zustände • Einfluß des Lösungsmittels (Solvatationseffekte) Was muß man dazu wissen: - Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls? - Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)? - Dynamik von Konformationsübergängen? - Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie). Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren. Was kann man mit Computational Chemistry berechnen? Computational Chemistry

22. Appetizer: das grün fluoreszierende Protein Die Alge Aequorea victoria enthält ein Protein, das sogenannte grün fluoreszierende Protein, das für ihre grüne Fluoreszenz verantwortlich ist. Dieses Protein absorbiert das von einem anderen Protein, XYZ emittierte blaue Licht, und emittiert grünes Licht. Dreidimensionale Struktur von GFP. Für die Fluoreszenz verantwortlich ist das kleine aromatische Ringsystem in seiner Mitte. Computational Chemistry

23. Energielevels eines Atoms Höchstes unbesetztes Molekülorbital Niedrigstes unbesetztes Molekülorbital Helms, Winstead, Langhoff, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 506, 179 (2000) Bei Lichtanregung (Absorption eines Photons) wird ein Elektron aus dem HOMO in das LUMO angeregt (vereinfachte Darstellung, HOMO  LUMO Übergang macht 90% der Anregung aus). Später wird ein Photon emittiert. Seine Wellenlänge (Energie) entspricht der Energie-differenz von angeregtem Zustand und Grundzustand. Computational Chemistry

24. GFP: Equilibrium A  I  B taken from Brejc et al. PNAS 94, 2306 (1997) Computational Chemistry

25. 1 Simulation of proton shuttle in GFP Time scale of forward proton shuttle A*  I* ca. 10 ps (Chattoraj, Boxer 1996). Simulation with ARGOS + QHOP-MD, AMBER95 force field. GFP in small water box (ca. 16.000 atoms) – equili-brated coordinates from Helms et al. (1999). Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002) Computational Chemistry

26. Was muß ich für solche Rechnungen wissen? • In welchen Molekülorbitalen sitzen die Elektronen? • Elektronenstrukturrechnungen Bestimme Wellenfunktion der gesamten Elektronenverteilung. Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von Molekülorbitalen bzw. Von Atomorbitalen dar. Bestimme durch Optimierungsverfahren die Koeffizienten der Atomorbitale so, daß die Gesamtenergie minimal wird. Einzig benötigt: Kräfte zwischen Elektronen und zwischen Elektronen und Atomkernen. → Schrödinger Gleichung und Näherungsverfahren ab Vorlesung 6 Computational Chemistry

27. Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden! Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert werden! Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National Laboratory. „There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other dangerous and hazardous substances.“http://www.pnl.gov/tws/ Problem hier: es fehlen experimentelle Daten, beispielsweise für die Löslichkeiten von Uran-Verbindungen wie UF6 Computational Chemistry! Computational Chemistry

28. Molekül-Mechanik (I) • Für (hinreichend) stabile Moleküle, v.a. große und sehr große Systemewerden Kraftfeldbasierte Methoden eingesetzt.Protein: etwa 1000 bis 100.000 AtomeMembranausschnitt: >100.000 Atome→ entsprechend viele Freiheitsgrade und numerischer AufwandDeshalb nur “einfache” physikalische Beschreibung möglich • Im Gegensatz zur Quantenmechanik werden nur die Positionen der Atomkerne betrachtet • Bindungen zwischen den Atomen werden vom Benutzer definiert Computational Chemistry

29. Molekül-Mechanik (II) • Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen. • Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemen! • Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechnenbaren Grössen. Computational Chemistry

30. Zusammenfassung • Computerchemie besitzt eine lange Geschichte. • Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der Rechner. • Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik • Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt, oft genauer als das Experiment • bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen gemacht werden Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen Methode leisten können und wo die Probleme liegen. Computational Chemistry

31. Darstellung chemischer Strukturen(I) Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu Bindungen gruppiert Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder Computational Chemistry

32. Darstellung chemischer Strukturen (II) Freie Elektronenpaare die nicht an einer Bindung beteiligt sind(lone pairs) werden der Übersichtlichkeit wegen oft nicht gezeigt Hypervalente Atome kontra Oktettregel Identische Bindungslängen trotz unterschiedlicher Darstellung !→ mesomere Grenzstrukturen Computational Chemistry

33. Darstellung chemicher Strukturen (III) Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen→ die Ecken des Molekülgraphs Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar, die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen abgesättigt werden. Computational Chemistry

34. Darstellung chemischer Strukturen (IV) Stereochemie Keile markieren Bindungen zu Atomen die aus der Ebene hervortreten; gestrichelte Keile solche die nach hinten zeigen Vier verschiende Substituenten an einem Kohlenstoffatom bewirken Chiralität Computational Chemistry

35. Zum Anfassen Molekülbaukästen Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich Computational Chemistry

36. Darstellung chemischer Strukturen (V) Speziell für komplizierte Moleküle sind diese Strukturzeichnungen einfacher zu interpretieren als Bilder der tatsächlichen dreidimensionalen Struktur Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines Molekülmodellbaukastens nach. Finden Sie die chiralen Kohlenstoffatome ? Computational Chemistry

37. Nützliche Software (I) Chemische Strukturen und andere Objekte: Isis Draw www.mdli.com Proteinstrukturen: WebLab ViewerLite www.msi.com Computational Chemistry

38. Nützliche Software (II) Visualisierung des Outputs verschiedenster MM, MD undQM-Programme vmd http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/ Visualisierung und Kraftfeld Ball http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL Computational Chemistry