PATOLOGIA EPATICA DA ABUSO ALCOLICO

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVADIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHESEZIONE DI GASTROENTEROLOGIADirettore: Prof. G.C. Sturniolo PATOLOGIA EPATICA DA ABUSO ALCOLICO Francesco Paolo Russo

2. DEFINIZIONE ED ENTITA’ DEL PROBLEMA • Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di bevande alcoliche • Quantità di consumo a basso rischio: 2-3 unità/die per gli uomini, 1-2/die per le donne • In Italia l’alcol da solo o associato ad altri cofattori (virus epatitici) è responsabile del 25 % delle epatopatie croniche • Crescita di casi incidenti dal 5 al 12% annuo negli ultimi 3 anni

3. RAPPORTO CAUSA EFFETO • Correlazione diretta nella popolazione generale tra variazioni nel tempo della mortalità per cirrosi e della diffusione del consumo di bevande alcoliche • Possibilità di indurre in animali da esperimento alterazioni epatiche più o meno gravi a seconda delle dosi, del tempo di somministrazione e del tipo di animale utilizzato • Possibilità di far regredire o di migliorare il quadro clinico e l’evolutività delle lesioni epatiche con l’astinenza dall’uso di alcolici

4. COME QUANTIFICARE L’INTROITO ALCOLICO • Peso specifico dell’alcol 0.79 es. 1 litro di vino a 12° 120 x 0.79 = 94.8 g • Unità alcolica (1 bicchiere di vino125 ml, lattina di birra 330 ml, bicchiere di superalcolico 30-40 ml)= 12-13 g

5. EPIDEMIOLOGIAModalità di consumo alcolico e patologia epatica alcol-correlata • Dipendenza alcolica non è prerequisito per sviluppo di patologia epatica alcol-correlata • Severità di malattia non sempre correlata con l’introito alcolico (fattori genetici ed ambientali) • Controverso il quantitativo alcolico che può predirre lo sviluppo di epatopatia

6. PATOGENESI L’importanza del background:- fattori genetici - sesso - differenze razziali I meccanismi di danno epatico:- metabolismo energetico - stress ossidativo - meccanismi immuno-mediati Le condizioni favorenti: - fattori nutrizionali - fattori co-epatotossici

7. L’importanza del background • Fattori genetici • Sesso • Differenze di razza

8. Fattori genetici Geni che codificano per: Alcol deidrogenasi variante con minor attività metabolica favorisce danno epatico attraverso: 1. ritardo della formazione di acetaldeide (maggior introito alcolico) 2. deviando il metabolismo dell’alcol attraverso altre vie (CYP2E1) Aldeide deidrogenasi Responsabile della maggior sensibilità da parte di: - alcune popolazioni (es. Asiatici) - donne Allele C2 del promotore del gene per CYP2E1 Maggior capacità a ametabolizzare l’alcol Aumento della produzione di radicali liberi e di perossidazione lipidica

9. Sesso • Maggior suscettibilità della donna al danno tossico dell’alcol e maggior rischio di sviluppare cirrosi Studio prospettico (follow-up: 12 anni) Introito alcolico per settimana: 336-492g (28-41 drinks) Rischio relativo di sviluppare cirrosi: - donne: 17.0 - uomini: 7.0

10. Sesso Ipotesi: • Differenze nella farmacocinetica dell’alcol (es. minor volume di distribuzione) 2.Minor attività dell’ADH gastrica (?) (influenza di altri fattori: età, farmaci, anatomia gastrica) 3.Estrogeni (aumentano permeabilità gastrica e i livelli di endotossine nel circolo portale) (amplificano sensibilità delle cellule di Kuppfer alle endotossine: - aumentata espressione del recettore CD14 per le endotossine - aumento TNF-a 4. Elevata espressione epatica di osteopontina (modello animale: osteopontina, proteina della matrice cellulare favorisce infiltrato neutrofilo epatocitario)

11. Razza • In U.S.A. • - maggior quota di cirrosi tra gli uomini di colore • - moaagior mortalità nella razza ispanica Perché ? Fattori biologici e/o ambientali (Sesso, età, livello di educazione, stato lavorativo) Ma … Differenze genetiche Diversa quantità e modalità di assunzione dell’alcol Diverso stato socio-economico Diverso possibilità di accedere alle cure mediche

12. METABOLISMO DELL’ETANOLO E MECCANISMI DI DANNO EPATICO Assorbimento: 80% duodeno e digiuno 20 % gastrico

13. METABOLISMO DELL’ETANOLO • Epatociti della regione pericentrale del lobulo (< tensione O2) danno centrolobulare • Dipende dalla concentrazione di etanolo (poche quantità o occasionali: ossidazione intracitoplasmatica alcol-deidrogenasi (ADH)-dipendente; concentrazioni superiori o uso cronico: citocromi P450 (MEOS) e catalasi • Coinvolge diversi sistemi cellulari • Produzione di acetaldeide • Altera il rapporto nicotinamide/ adenin-dinucleotide (NAD/NADH) con elevata produzione di H+

14. I meccanismi di danno epatico • Alterazione del metabolismo energetico • Stress ossidativo • Meccanismi immuno-mediati

15. Alterazione del metabolismo energetico Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario: • Alterazioni della catena respiratoria mitocondriale • ↓ sintesi ATP negli epatociti Metabolismo energetico dell’epatocita danneggiato Danno tissutale

16. Alterazione del metabolismo energetico Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario: • ↑ uptake di O2 negli epatociti (per il suo metabolismo) • Metabolismo alcolico a livello dell’area centrolobulare • ↑ aumento del flusso ematico a livello epatico • Aumento del flusso non copre le rischieste di O2 Ipossia centrolobulare

17. Stress ossidativo 3 sistemi enzimatici epatici 1. alcol deidrogenasi (ADH) (citoplasma) 2. microsomal ethanol oxiding system (MEOS) (mitocondriale) (CYP2E1) 3. catalasi (perossisomi)

18. Stress ossidativo Acetaldeide ed i suoi addotti CH3CH2OH (etanolo) NAD Alcol deidrogenasi NADH + H+ CH3CHO (acetaldeide) NAD Acetaldeide deidrogenasi NADH + H+ CH3COO (acetato) Acetaldeide può formare addotti ibdridi con residui reattivi che agiscono su proteine o piccole molecole portando a perossidazione lipidica e ossidazione degli acidi nucleici

19. Stress ossidativo Sbilanciamento rapporto NAD+ / NADH CH3CH2OH (etanolo) NAD Alcol deidrogenasi NADH + H+ CH3CHO (acetaldeide) NAD Acetaldeide deidrogenasi NADH + H+ CH3COO (acetato) Aumento ed eccesso di H+ nel citoplasma Alterazione metabolismo dei lipidi e dei carboidrati Alterazione della gluconeogenesi Diversione verso chetogenesi e sintesi acidi grassi

20. Stress ossidativo Sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo (MEOS) CH3CH2OH (etanolo) NAD (Alcol deidrogenasi) CYP2E1 NADH + H+ CH3CHO (acetaldeide) NAD Acetaldeide deidrogenasi NADH + H+ CH3COO (acetato) Sistema inducibile coinvolto nel metabolismo di farmaci (paracetamolo) Eccessiva produzione di radicali superossido Interazione delle specie reattive con ioni Fe

21. Stress ossidativo CH3CH2OH + H2O2CH3CHO + H2O etanolo acetaldeide CATALASI Stimolo eccessivo di CitP450 e della catena respiratoria Carenza di sostanze e antiossidanti Ione superossido radicali ossidrilici, perossido d’idrogeno CATALASI Danno cellulare

22. PATOGENESI DEL DANNO EPATICO Epatociti • ↑Produzione di acetaldeide e radicali liberi • ↑ Danno mitocondriale e perossidazione membrane intracellulari • Attivazione citocromo P450 CYP2E1 • Consumo energetico (ATP) e O2 • ↑ NADH/NAD  sintesi di a-glicerolo e lattato/piruvato • ↑ riduzione sintesi lipoproteine e trasporto lipidi • Danno ossidativo del DNA

23. PATOGENESI DEL DANNO EPATICO Tessuti periferici mobilizzazione dei lipidi di deposito Cellule del sistema immunitario Formazione di addotti acetaldeide – CYP2E1-proteine  attivazione fenomeni immunitari Cellule di Kupffer Attivazione da parte di endotossine batteriche assorbite dal colon per permeabilità di membrana  produzione di TNFa ed interleuchine

24. Cellule di Ito Attivazione da parte di radicali liberi  trasformazione in miofibroblasti Cellule endoteliali produzione di endoteline ET1,ET2 ad azione vasocostrittrice ed altre citochine PATOGENESI DEL DANNO EPATICO

25. Le condizioni favorenti • Fattori nutrizionali • Fattori di co-epatotossicità

26. Fattori nutrizionali ↑ catabolismo proteico viscerale e scheletrico Malnutrizione Calorie “vuote” Anormale metabolismo lipidico Digestione alterata Deplezione antiossidanti Riduzione assunzione di antiossidanti Aumento stress ossidativo Obesità ?

27. Fattori di co-epatotossicità • Ferro - aumentata concentrazione epatica di ferro - aumentato uptake negli epatociti e nelle cellule di Kupffer - contenuto epatico di ferro predittivo di mortalità • HCV - 70% con epatopatia HCV hanno storia di abuso alcolico - 30% dei pazienti con ALD presentano infezione HCV - alcol accelera la progressione in cirrosi - diminuisce la risposta all’interferone - aumenta il rischio di HCC

28. STEATOSI EPATICA • Presente in oltre il 90% dei soggetti alcolisti • Ma anche in pazienti soggetti a binge drinking (>80g/day)

29. CLINICA • Solitamente asintomatici • Epatomegalia non dolente a margine smusso • Subittero in <20% dei casi • Ipertransaminemia incostante • Raramente: - ipergammaglobulinemia - diminuzione PT - ascite o ipertensione portale

30. QUADRO ECOGRAFICO Il fegato appare brillante (bright liver) l'iperecogenicità del parenchima epatico in confronto alla corticale renale QUADRO ISTOLOGICO • Accumulo lipidico a - livello centrozonale - livello mediozonale (zona 3 e 2) • Aspetto generalmente macrovescicolare, ma talora microvescicolare • Epatociti infiltrati di grassi con nucleo spostato lateralmente

31. PROGNOSI E TERAPIA • Sospensione dell’assunzione di alcol e dieta ipercalorica, con proteine e vitamine • Non necessità di trattamento specifico • Completamente reversibile nella maggior parte dei casi Diagnosi istologica di steatosi “pura”: • 10% sviluppo di cirrosi • 18% rischio di sviluppare fibrosi a 10 anni Sviluppo di fibrosi perivenulare e pericellulare se persiste consumo alcolico

32. STEATOEPATITE ALCOLICA • Steatosi + infiammazione acuta o cronica + variabile presenza di fibrosi QUADRO ISTOLOGICO • Infiltrato neutrofilo • Fibrosi in gradi diversi • necrosi epatocitaria • Corpi di Mallory: inclusioni citoplasmatiche di aggregati di organuli

33. PROGNOSI • Aumentato rischio di sviluppare cirrosi • 40% presenta cirrosi a 5 anni • Probabilità di sviluppare cirrosi è di circa 10-20%/anno

34. EPATITE ALCOLICA SEVERA CLINICA • Correlazione con la severità del danno istologico • Sintomatologia sistemica: astenia, anoressia, perdita di peso, febbre intermittente, dolore in ipocondrio destro • Fegato di dimensioni aumentate e dolente alla palpazione • Segni di malnutrizione nel 90% dei casi • Nelle forme con fibrosi ialina centrale si può avere: ipertensione portale, splenomegalia, ascite, encefalopatia, diatesi emorragica

35. ESAMI BIOUMORALI • Transaminasi non sempre aumentate • Rapporto AST/ALT >2 • Fosfatasi alcalina solitamente aumentata • Albuminemia ridotta • Funzionalità piastrinica carente • IgA sieriche notevolmente aumentate • Colesterolo sierico aumentato • Urea e creatinina aumentano con la gravità della malattia • Leucocitosi neutrofila • Aumento bilirubina

36. QUADRO ISTOLOGICO • Epatociti rigonfi con granulazioni citoplasmatiche • Infiltrazione portale e parenchimale di polimorfonucleati (conditio sine qua non) • Aumento del numero di linfociti mononucleati • Presenza di collagene nello spazio di Dissei • Corpi ialini alcolici di Mallory: • Presenza di polimorfonucleati intorno alle cellule che presentano i corpi di Mallory

37. PROGNOSI E TERAPIA • Solitamente infausta • La progressione in la cirrosi non è frequente in pazienti astinenti • Regressione (settimane/mesi) nei casi sopravvissuti all’evento acuto • >PT e ascite: segni prognostici sfavorevoli • Prognosi a lungo termine influenzata negativamente dalla presenza di infiammazione severa e di fibrosi • Non uso di routine di corticosteroidi se non in casi selezionati • Se presente anoressia è richiesta la nutrizione parenterale

38. Epatopatia alcolica EtOH Steatosi Normale Cirrosi Steatoepatite

39. CIRROSI CLINICA • Può rimanere asintomatica nel 40% dei pazienti cirrotici • Nel 20% diagnosticata durante controllo di routine • I più comuni segni clinici sono: - astenia - perdita di peso - ittero (nei 2/3) dei pazienti

40. Segni e sintomi clinici • Ittero • Epatomegalia • Spider nevi • Eritema palmare • Ginecomastia • Tumefazione delle parotidi • Sindrome di Dupuytren • Distribuzione del pelo pubico con pattern femminile • Caput medusae

41. Complicanze della malattia epatica alcol-correlata (ruolo del TNF-a)

42. QUADRO ISTOLOGICO • Micronodulare: noduli uniformi (da 1 a 5 mm) (cirrosi di Lannec) • Macronodulare (stadi avanzati): noduli variabili (5-50 mm) di forma irregolare • La steatosi può coesistere o meno • Presenza di reazioni infiammatorie • Presenza di colestasi • Aumento dei depositi epatici di ferro

43. PROGNOSI E TERAPIA • Se cirrosi compensata: - 90% di sopravvivenza a 5 anni se astinenti - 70% se persiste consumo alcolico • Se cirrosi scompensata: - 60% di sopravvivenza a 5 anni se astinente - 30% se persiste consumo alcolico • Nella cirrosi scompensata il trapianto di fegato resta in molti casi l’unica terapia

44. CONCLUSIONI Cosa si vede Cosa non si vede

45. Ringraziamenti • Patrizia Burra • Marco Senzolo • Giacomo Germani • Annalisa Masier • Eleonora De Martin • Martina Gambato • Cecilia Ferronato • Annachiara Gobbo • Luca Sadeeh