MALATTIE GENETICHE
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Disordini genetici/Aberrazioni cromosomiche Malattie da Imprinting PowerPoint PPT Presentation


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MALATTIE GENETICHE. Disordini genetici/Aberrazioni cromosomiche Malattie da Imprinting Malattie genetiche da singolo gene ereditate in modo mendeliano Malattie da singolo gene non ereditate in modo mendeliano ( Mitocondriali e Malattie da espansione di triplette )

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Disordini genetici/Aberrazioni cromosomiche Malattie da Imprinting

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Presentation Transcript


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

MALATTIE GENETICHE

  • Disordini genetici/Aberrazioni cromosomiche

  • Malattie da Imprinting

  • Malattie genetiche da singolo gene

  • ereditate in modo mendeliano

  • Malattie da singolo gene

  • non ereditate in modo mendeliano

  • (Mitocondriali e Malattie da espansione di triplette)

  • Tecniche diagnostiche

1° Lezione

2° Lezione


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

MALATTIE GENETICHE

Mutazioni Genomiche

(n° Cromosomi # 46)

  • Mutazioni Cromosomiche

  • (Alterazione Struttura Cromosomi)

  • Traslocazioni

  • Delezioni

  • Cromosomi Autosomici

  • Cromosomi Sessuali

  • NON EREDITARIE

EREDITARIE E NONEREDITARIE

  • Mutazioni Geniche

  • Delezioni, Inserzioni, Mutazioni Puntiformi,

  • Espansione di Triplette )

  • Possono essere EREDITATE in modo:

  • MENDELIANO:

  • singolo gene dominate/recessivo, cromosomi sessuali

  • NON MENDELIANO:

  • Espansione triplette, mitocondriali


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

PATOLOGIA GENETICA

Studia i fenomeni patologici che riconoscono come causa

un’alterazione del genoma

  • Differenza tra:

  • Malattie genetiche

  • Malattie ereditarie

  • Malattie congenite


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Malattie genetiche: comprendono tutte quelle condizioni patologiche

a carico del patrimonio genetico (ereditarie e non)

Malattie ereditarie:

Derivano dai genitori, sono trasmesse attraverso le cellule germinali nelle diverse generazioni e sono quindi familiari

Non tutte le malattie ereditarie si manifestano al momento della nascita (ex. Corea di Huntington)

Malattie congenite: significa “Nato con”. I sintomi sono riscontrabili

al momento della nascita. Non tutte le malattie congenite sono

ereditarie (ex. Sindrome di Down, raramente lo e’) oppure determinate

geneticamente (ex. Toxoplasmosi).

Derivano da fattori patogeni di natura fisica/chimica/biologica che

agendo durante la vita intrauterina inducono alterazioni organiche


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Mutazioni ed Evoluzione

  • L’insorgenza di mutazioni é dovuta ad una interazione fra componenti ambientali (esempio: radiazioni, raggi cosmici, composti chimici) e una non perfetta efficienza dei sistemi di riparazione dei danni al DNA

  • Le mutazioni peró possono insorgere anche spontaneamente: una classe di DNA polimerasi é detta “a bassa fedeltá” proprio per la sua tendenza ad inserire errori: vi é pressione selettiva per la riduzione, non per la scomparsa delle mutazioni


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

NON TUTTE LE MUTAZIONI RISULTANO

ESSERE CAUSA DI MALATTIE…

HIV-1 e DCCR5


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Meccanismo di Infezione da HIV-1


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Il Recettore CCR5 (CD195)

  • Localizzato sul cromosoma 3

  • Recettore per le chemiochine RANTES, Mp1alfa e Mip1 beta

  • Espresso su linfociti T, Macrofagi, cellule dendritiche e microgliali

  • Esiste una mutazione D32 (32 nucleotidi) che produce una proteina

  • non capace di raggiungere la superficie cellulare

  • L’allele D32 è comune nella popolazione Caucasica (frequeunza 10%)

  • ma quasi assente in Africa e Asia

  • I portatori Omozigoti di questa mutazione non hanno CCR5

  • sulla superficie cellulare

  • Sono resistenti all’infezione da HIV-1 (R5)

  • Hanno un fenotipo normale


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Individui Recanti la Mutazione D32 sono protetti

dall’Infezione HIV-1 (R5)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Le Malattie Genetiche Sono Molto Frequenti

  • Nel corso della vita: 670 per ogni 1000 individui

  • Il 50% degli aborti spontanei sono riconducibili ad alterazioni geniche

  • Circa 1% di nuovi nati ha alterazioni cromosomiche

  • Il 5 % di persone al di sotto dei 25 anni sviluppano malattie riconducibili

  • a disordini genetici

  • Sono compresi però sia disordini genetici classici (cioè ereditari)

  • sia altre malattie riconducibili a disordini genetici ex.:

  • cancro (genetiche ed ambientali)

  • malattie cardiovascolari (genetiche e ambientali)

  • Queste sono le principali cause di morte nel mondo occidentale


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Malattie Genetiche

  • In funzione dell’estensione della mutazione posso essere suddivise in:

  • Mutazioni genomiche (ANEUPLOIDIA): perdita o acquisto di interi cromosomi (ex. Sindrome di Down)

  • 2) Mutazioni cromosomiche (riarrangiamento di materiale genomico, ex. traslocazioni)

  • Definite anche come: Aberrazioni Cromosomiche

  • 3) Mutazioni Geniche


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Aberrazioni Cromosomiche


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Aberrazioni Cromosomiche (I)

  • Trisomia: 2n+1

  • Monosomia: 2n-1

  • A carico dei cromosomi autosomici sono rare

  • Più frequenti a livello dei cromosomi sessuali


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Aberrazioni Cromosomiche (II)

(Cause)

  • Alterazione della meiosi durante la gametogenesi

  • Alterazioni mitotiche durante le prime fasi dello sviluppo

  • (MOSAICISMO) (46,XY/47,XY,+21)

  • In entrambi i casi il fenomeno più frequente è di:

  • NON DISGIUNZIONE (meiotica/mitotica)

  • Raramente SEGREGAZIONE (ritardo nella migrazione del cromosoma)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

  • NON-DISGIUNZIONE: incapacità dei cromatidi fratelli appaiati di separarsi nella seconda divisione meiotica. I due cromosomi o cromatidi congiunti migrano ad un polo e vengono inclusi in una sola cellula figlia, mentre l’altra avrà materiale genetico in meno

  • RITARDO ANAFASICO: ritardata migrazione del cromosoma durante l’anafase, conseguente perdita del cromosoma. Mancata incorporazione di un cromosoma nel nucleo di una delle cellule figlie.


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Meiosi: è un processo di divisione mediante il quale una cellula eucariotica con corredo cromosomico diploide dà origine a quattro cellule con corredo cromosomico aploide.

I Divisione meiotica

II Divisione meiotica


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Aberrazioni Cromosomiche (I)

(Cromosomi Autosomici)

  • Sindrome di Down: trisomia 21 (incidenza 1/700)

  • causata prevalentemente da non disgiunzione meiotica, a carico

  • dell’ oocita

  • aumenta con l’eta’ della madre (over 35 amniocentesi)

  • 1/1550 sotto 20 anni, 1/25 sopra i 45 anni

  • Più raramente (3-4% casi) causata da non disgiunzione mitotica in

  • una fase più o meno precoce dello zigote (Mosaicismo) con fenotipo

  • più lieve del precedente

  • Traslocazione del braccio lungo del cromosoma 21 sul 14

  • (4-5% dei casi) (QUESTA E’ EREDITARIA)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Sindrome di Down


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Sindrome di Down

  • La SD siassociasovente a complicanzemalformativecherichiedonointerventichirurgicirilevantinelcorsodeiprimiannidi vita:

  • il 50% presentamalformazionicardiache,

  • il 30% stenosiduodenale,

  • l’1% atresiaesofagea,

  • il 2% malformazionianorettali.

  • La chirurgiaoftalmica è richiestanel 12% deicasi per problemidicataratta.

  • Oltreallemalformazionicongenitedescritte, ilsoggetto con SD ha la tendenza a svilupparepatologiesecondarie per deficit nelsistemaimmunitario con particolarepredisposizione ad infezionibatteriche; nell’1% poi deicasi compare leucemiaacuta. Nelcorsodella vita ilsoggetto Down tendeanche a sviluppareipotiroidismo e diabetemellito.


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Aberrazioni Cromosomiche (II)

(Cromosomi Autosomici)

Edwards Syndrome:

trisomia 18 (1/8000).The syndrome

has a very low rate of survival,

resulting from heart abnormalities, kidney malformations, and other internal organ disorders


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Aberrazioni Cromosomiche (II)

(Cromosomi Autosomici)

Patau Syndrome:

trisomia 13 (1/15000)

common abnormalites include:

Nervous system Musculoskeletal

and cutaneous Urogenital

  • Derivano quasi sempre da non disgiunzione meiotica nell’oocita.

  • La probabilità Incrementa con l’età della madre

  • A causa della severità del fenotipo, in entrambi i casi, la morte

  • sopraggiunge nel primo anno di età


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Aberrazioni Cromosomiche

(Cromosomi Sessuali (I))

  • Più numerose perchè meglio tollerate:

  • inattivazione di tutti i cromosomi X in eccesso tranne uno

  • scarsa quantità di informazione genica presente sul cromosoma Y

  • Tutte le malattie:

  • Causano problemi di sviluppo sessuale e fertilità

  • Sono normalmente evidenziabili durante la pubertà

  • Danno ritardo mentale


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Aberrazioni Cromosomiche

(Cromosomi Sessuali (II))

  • Lyonization: (Lyon 1961) solo uno dei due cromosomi X rimane attivo (in modo casuale paterno/materno), l’altro viene represso durante le prime fasi dell’embriogenesi e la repressione persiste nella progenie. Femmine hanno mosaicismo derivante da cellule che hanno attivo il cromosoma X da parte del padre o da parte della madre .

  • Evidenziabile dal corpo di Barr nei nuclei in interfase (massa al lato della membrana nucleare)

  • - Oggi si sa che non tutti i geni del X inattivo sono veramente inattivi (ex. Sindrome di Turner femmine con un solo X) hanno severe anomalie somatiche e sessuali


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Il gene deputato a tale processo è XIST (X inactive specific transcript), che trascrive un RNA espresso solo dal cromosoma inattivato e che non codifica alcuna proteina. Agisce sul centro di inattivazione dell'X (Xic, X inactivation center). XIST non è espresso nel maschio normale (46,XY).

Il cromosoma X differisce dagli autosomi per alcune caratteristiche:

geni corti, minor numero di geni, bassa densità di geni.


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The X-inactive specific transcript (Xist) gene encodes a large non-coding RNA that is responsible for mediating the specific silencing of the X chromosome from which it is transcribed. The inactive X chromosome is coated by Xist RNA, whereas the Xa is not . The Xist gene is the only gene which is expressed from the Xi but not from the Xa.

X chromosomes which lack the Xist gene cannot be inactivated.

Artificially placing and expressing the Xist gene on another chromosome leads to silencing of that chromosome.

Compared to the Xa, the Xi has high levels of DNA methylation, low levels of histone acetylation, low levels of histone H3 lysine-4 methylation, and high levels of histone H3 lysine-9 methylation, all of which are associated with gene silencing.

The existence of genes along the inactive X which are not silenced explains the defects in humans with abnormal numbers of the X chromosome, such as Turner syndrome (X0) or Klinefelter syndrome (XXY).


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Esempi di malattie causate da anomalie

nel numero dei cromosomi sessuali

  • Klinefelter syndrome: 47,XXY (1/1000)

  • Turner syndrome: 45,X (1/5000)

  • Multi-X Females: 47,XXX; 49,XXXXX

  • XYY Sindrome: 47,XYY (1/1000)

Un solo cromosoma Y e’ in grado di determinare il sesso, su di esso

e’ presente il gene SRY (Sex-determining Region Y)

Codifica per un fattore trascrizionale (HMG-box family) che

inizia la determinazione sessuale maschile


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Klinefelter syndrome: 47,XXY (1/1000)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Klinefelter syndrome: 47,XXY (1/1000)

  • mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari

  • microrchidia e aspermatogenesi

  • tendenza all'alta statura

  • L'analisi dei cromosomi sui linfociti è lo standard

  • genetico di diagnosi

  • deficit di androgeni

  • solo il 10% presenta un ritardo mentale.

  • ridotto sviluppo del linguaggio, con problemi

  • di espressività

  • sul piano comportamentale si possono riscontrare

  • immaturità, poca sicurezza, timidezza


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Turner syndrome: 45,X (1/5000)

  • Sintomi della sindrome di Turner sono:

  • ipogonadismo con fenotipo femminile

  • bassa statura

  • torace a scudo (piatto) e capezzoli iperdistanziati;

  • attaccatura dei capelli bassa

  • orecchie a basso impianto;

  • il viso può avere un aspetto da persona anziana

  • sterilità dovuta a malformazioni dell'ovaia detta "a stria";

  • amenorrea primaria, cioè, l'assenza della mestruazione (in Turner la menopausa avviene prima del menarca all'età di 2 anni);


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Multi-X Females: 47,XXX; 49,XXXXX

  • Le principali caratteristiche standard sono:

  • altezza (maggiore che nella media)

  • circonferenza cranica inferiore alla norma (soprattutto alla nascita, poi c’è un ridotto recupero).

  • sviluppo motorio generalmente un po’ ritardato. Inizio della pubertà tendenzialmente ritardato.

  • sviluppo cognitivo. In media di poco inferiore alla norma.

  • sviluppo comunicativo e linguistico. Tendenzialmente allo stesso livello o inferiore rispetto alle prestazioni intellettive generali.


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

XYY Sindrome: 47,XYY (1/1000)

  • I soggetti possono presentare spesso un'altezza superiore a 180 cm (media 188 cm)

  • lieve ritardo mentale.


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Anomalie strutturali dei cromosomi


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Anomalie strutturali dei cromosomi


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Anomalie strutturali dei cromosomi


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA

La persona portatrice di questa anomalia è perfettamente sana.  È da considerare, però,

che un’alta percentuale dei gameti prodotti dalle persone con traslocazioni bilanciate/ robertsoniane

può essere “sbilanciata”. Di conseguenza, le persone che hanno una traslocazione, nella loro vita riproduttiva,

hanno un rischio superiore, rispetto a quello di chi non è portatore di traslocazioni, di avere figli con

patologia malformativa o di avere gravidanze interrotte da aborti


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Malattie da Genomic Imprinting

(Prader-Willi, Angelman)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Genomic imprinting

  • Per imprinting genomico si intende una modificazione “epigenetica” di uno specifico allele nel gamete o nello zigote, responsabile per l’espressione differenziale dei due alleli del gene nelle cellule somatiche della progenie

  • For the vast majority of autosomal genes, expression occurs from both alleles simultaneously. In mammals however, a small proportion (<1%) of genes are imprinted, meaning that gene expression occurs from only one allele.The expressed allele is dependent upon its parental origin. For example, the gene encoding Insulin-like growth factor 2 (Igf2) is only expressed from the allele inherited from the father.


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EPIGENETICA

  • Per modificazione epigenetica, si intende una modificazione ereditaria genomica, che non é associata ad un cambio della sequenza di DNA.


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Imprinting control region

La delezione di ICR

porta all’espressione

materna di igf2


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Malattie da Imprinting

  • Prader-Willi syndrome

  • Angelman syndrome


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Prader-Willi Syndrome

  • E’ una malattia genetica rara (colpisce 1 su 15.000-25.000 nati vivi)

  • caratterizzata dall'alterazione del cromosoma 15

  • Ipotonia nell' infanzia, obesità dovuta ad iperfagia, ipogonadismo,

  • mani e piedi piccoli

  • E’ la più comune tra le sindromi di microdelezione cromosomica

  • Avviene per due diverse cause accertate, entrambe di tipo genetico:

  • Delezione sul cromosoma 15 paterno

  • Disomia uniparentale materna del cromosoma 15


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Prader-Willi/Angelman Syndrome

  • Nella PWS il gene materno è silenziato perché sotto imprinting,

  • mentre quello paterno è deleto

  • La regione in questione è sul cromosoma 15 (15q11-q13).

  • La PWS è strettamente correlata con la Sindrome di Angelman (AS),

  • che è causata da imprinting paterno e delezione del gene materno

  • caratterizzata da movimenti ripetitivi, simmetrici, atassici e da una

  • disposizione all' allegria, al riso frequente


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Stage 1

In the first stage, infants with PWS are hypotonic or "floppy", with very low muscle tone. Weak cry and a poor suck reflex are typical. Babies with PWS usually are unable to breastfeed and frequently require tube feeding. These infants may suffer from "failure to thrive" if feeding difficulties are not carefully monitored and treated. As these children grow older, strength and muscle tone generally improve. Motor milestones are achieved, but are usually delayed.

Stage 2

An unregulated appetite characterizes the second stage of PWS. This stage most commonly begins between ages 2 and 6 years old. Individuals with PWS lack normal hunger and satiety cues. They usually are not able to control their food intake and will overeat if not closely monitored. Food seeking behaviors are very common. In addition, the metabolic rate of persons with PWS is lower than normal. Left untreated, the combination of these problems will lead to morbid obesity and its many complications


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Uniparental Disomy

Stesso risultato delle

delezione

Genomic Imprinting

(Prader-Willi and Angelman Syndromes)

  • Sono attivi solo:

  • Un set di geni Prader-Willi (paterni)

  • Un set di geni Angelman (materni)

Delezione banda q12

Cromosoma 15

  • Sono attivi solo:

  • Un set di geni Angelman (materni)

  • Sono attivi solo:

  • Un set di geni Prader-Willi (paterni)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Uniparental Disomy

Perdita del cromosoma

Materno (PWS) o

Paterno (Angelman S)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

MUTAZIONI GENICHE EREDITARIE

  • Tutte quelle malattie derivanti da alterazioni genetiche che:

  • possono essere trasmesse per via parentale perché

  • presenti nelle cellule germinali

  • Normalmente:

  • non alterano la capacità riproduttiva

  • sono compatibili con la vita


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

DEFINIZIONE DI MUTAZIONE

Permanente cambio nella sequenza del DNA

Tutte le mutazioni che avvengo a livello delle cellule germinali possono

essere trasmesse alla progenie e dare luogo a malattie ereditarie

Le mutazioni a carico di cellule somatiche non vengono trasmesse

per via ereditaria ma sono importanti nello sviluppo di

cancro e malattie congenite


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Tipi di Mutazioni Geniche (I)

  • Possono verificarsi nelle regioni:

  • codificanti, regolatorie (ex promotori) e nei siti di splicing

  • Mutazioni puntiformi:sostituzione di aa che causano cambio di sequenza o stop codon (talassemia)

  • Frame shift: delezione o inserzione di nucleotidi (cambio intera sequenza aa a valle della mutazione)

  • Inserzione/delezione di triplette: aggiunta o eliminazione di aa

  • Espansione di triplette: caratterizzate dall’essere dinamiche perchè aumentano durante la gametogenesi (ex.X-Fragile e Corea Huntington)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Mutazioni puntiformi

Introduzione stop

Autosomica recessiva

beta° talasemia


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Mutazioni “frame-shift”

Cambio della sequenza aa a valle della mutazione


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Delezioni di triplette

Eliminazione di aa con alterazione della struttura/funzione

della proteina)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Espansione di triplette


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Classificazione delle malattie ereditarie

  • Mendeliane (mutazione di singoli geni con ampio effetto)

  • Multifattoriali (genetici e ambientali)

  • Malattie da singolo gene con trasmissione non mendeliana (ex. espansione da triplette, malattie mitocondriali)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Mendeliane

(mutazione di singoli geni con ampio effetto)

  • Autosomiche domaninanti (ex. Ipercolesterolemia Familiare)

  • Autosomiche recessive (ex. Fibrosi cistica)

  • Sex-Linked (ex. Emofilia A)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Autosomiche Dominanti (I)

  • Manifeste clinicamente allo stato eterozigote (maschi e femmine

  • affetti in egual misura)

    • - Fenotipo influenzato da:

    • penetranza (% di individui che, avendo il gene malato, manifesta il fenotipo)

    • espressivitá (livello di fenotipo)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Autosomiche Dominanti (II)

  • Normalmente coinvolgono DUE TIPI DI MUTAZIONI:

  • Mutazione per Perdita di funzione

  • Mutazione per Guadagno di funzione

  • E DUE CATEGORIE DI PROTEINE

  • Proteine regolatorie (ex. LDLr Familial Hypercholesterolemia),

  • - Proteine strutturali (ex. Collagene in Osteogenisis Imperfecta )


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Pedigree di una Malattia

Autosomica Dominante


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Autosomiche domaninanti

(ex. Familial Hypercholesterolemia)

  • E’ una malattia recettoriale causata da una mutazione nel gene

  • codificante:

  • Il recettore per Low-density lipoprotein (LDL) coinvolto nel

  • trasporto e metabolismo del colesterolo che causa un elevato

  • livello di colesterolo nel plasma (2-3 volte rispetto alla media)

  • Caratteristiche soggetti affetti (1/500):

  • precoci lesioni aterosclerotiche

  • infarto e/o ictus cerebrale con insorgenza giovanile

  • Xantomi (accumuli di grasso) tendinei e cutanei


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Metabolismo delle LDL

2nd

Adipociti e muscoli

Ricche in trigliceridi

Estrazione trigliceridi

1st

4th

Tramite LDLr

70% dal fegato

Restante da

Fibroblasti, linfociti, muscolatura liscia

3rd

5th

Aumentata nei malati

perche’ IDL non assorbiti


Il metabolismo del colesterolo

Il metabolismo del colesterolo


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

CLASSIFICAZIONE DELLE MUATAZIONI LDLr

BASATE SULLE FUNZIONI DELLE PROTEINE MUTATE

Il gene per LDLr è situato sul cromosoma

19, comprende 18 esoni e 5 domini.

Sono state mappate almeno 150 mutazioni

Che differentemente modificano la proteina


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Autosomiche Recessive (I)

  • Entrambi i geni devono essere mutati

  • L’espressione e’ piu’ uniforme rispetto alle malattie autosomiche dominanti

  • Penetranza completa e’ comune

  • In molti casi proteine enzimatiche sono affette da perdita di funzione

Pedigree di un carattere recessivo

Consanguinei


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Autosomiche Recessive (III)

(ex. FIBROSI CISTICA)

  • Difetto del trasporto del cloro a livello epiteliale

  • causato da mutazioni nel gene CFTR (codificante per il canale dello ione cloro)

  • Codifica una proteina di 1480 aminoacidi situata sulla membrana cellulare delle cellule

  • epiteliali, la cui funzione, normalmente, è quella di trasportare il cloro attraverso le

  • membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule

  • di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle

  • ghiandole salivari e dei vasi defereni

  • Insorgenza 1/4000


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

CARATTERISTICHE

Negli organi interessati, le secrezioni mucose, essendo anormalmente viscide, determinano un'ostruzione dei dotti principali, provocando l'insorgenza di gran parte delle manifestazioni cliniche tipiche della malattia

Coinvolge: ghiandole esocrine, epiteli respiratori, intestinali e riproduttivi

produzione di secrezioni mucose viscose che causano:

Infezioni polmonari

Insufficienza pancreatica

Cirrosi epatica

Infertilità maschile

Occlusioni intestinali

Mal nutrizione


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Polmoni:

Il quadro clinico è dominato da un lento processo distruttivo polmonare. Nella maggior parte dei casi si manifesta nel primo anno di vita con tosse persistente.

L'esame obbiettivo può subito dimostrare segni indiretti di ostruzione bronchiale. L'infezione bronchiale cronica determina una progressiva distruzione del parenchima polmonare.

La risposta immunitaria dell'ospite e i fattori propri dei patogeni contribuiscono quindi insieme ad innescare un processo patogenetico che è alla base del processo distruttivo polmonare.

Pancreas:

è colpito nell'80% dei casi con un ristagno dei succhi pancreatici nei dotti con formazione di cisti con una fibrosi che si va a creare attorno a questi (da qui fibrosi cistica).

La carenza di succhi pancreatici nel canale intestinale porta a malassorbimento di grassi (con conseguente steatorrea), e di conseguenza delle vitamine liposolubili, delle proteine e, in minima parte, degli zuccheri. Con il passare del tempo il pancreas, sempre più colpito, secerne una minor quantità di insulina portando a una forma di diabete di solito insulino-dipendente.


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

This higher-power photomicrograph of the pancreas shows interstitial tissue and the presence of small cystic spaces (1) within the acinar lobules. These spaces are filled with an eosinophilic proteinaceous material. The islets of Langerhans (2) are unaffected.


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

CANALE DEL CLORO

  • 2 Domini trasmembrana

  • 2 NBD

  • Regulatory domain

  • 550 mutazioni diverse

  • La piu’ comune è una delezione di tripletta codificante per phe508 (folding non corretto)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

FIBROSI CISTICA

ESPRESSIVITA’

  • Classe I: non c'è produzione di proteina

  • Classe II: si ha produzione di un corto peptide non funzionante

  • Classe III: si produce un polipetide non funzionante

  • Classe IV: si produce una proteina difettosa ma in minima parte funzionante

  • Classe V: si produce una proteina normale ma in minime quantità

  • Classe WT: la proteina normale è prodotta nelle giuste quantità (soggetto sano)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Disfunzione Ghiandole Sudoripare

Ridotto assorbimento

Na+ Cl-

Il rischio di disidratazione, specialmente nel periodo estivo, è molto elevato

  • Metodo di Gibson e Cooke - si misura la concentrazione di Cloro in almeno 75 mg di sudore

  • Valori sono superiori alla norma (60mEq/L) il test è sicuramente positivo

  • Valori sotto i 30mEq/L è sicuramente negativo


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Disfunzione Vie Aeree Superiori

Aumento assorbimento

Na+/H2O


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Sex-Linked

  • Sono tutti X-Linked e per la maggior parte recessivi

  • Modalità di trasmissione caratteristica:

  • - I maschi non trasmettono la malattia ai figli maschi

  • (ma le figlie femmine sono portatrici)

  • - Le femmine a causa dell’ inattivazione casuale del cromosoma x hanno un fenotipo variabile


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

X-Linked Recessivo

(ex. Emofilia A)

  • Causata dalla riduzione della quantità

  • o dell’attività del fattore VIII

  • VIII fondamentale per l’attivazione del fattore X

  • Fenotipo alcune volte riscontrato anche

  • in femmine eterozigoti

  • (causato dall’inattivazione del cromosoma X wt

  • nella maggior parte delle cellule)

  • La severità della malattia correla

  • con il tipo di mutazione

  • (più l’attività del fattore VIII e’ bassa

  • maggiore e’ la severità del fenotipo)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Malattie genetiche multifattoriali

  • Risultanti dall’interazione fra le condizioni ambientali e un numero di geni >1 partecipanti alla determinazione del fenotipo

  • Il rischio di presentare un fenotipo “malattia” é proporzionale al numero di geni mutati ereditato

  • Molte delle piú comuni malattie (diabete, ipertensione, celiachia) hanno origine multifattoriale


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

IL DIABETE MELLITO

Con questo termine sono comprese alcune malattie, differenti per eziologia,

patogenesi e decorso clinico, ma aventi come denominatore comune il sintomo

di iperglicemia persistente a digiuno (>180mg/dl) (normale 70-120mg/dl)

Associata poliuria e glucosuria

Viene suddiviso in primario e secondario

Primario: diabete mellito insulino dipendente (IDDM), giovanile

diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM), adulto

Secondario: Pancreasectomia

Pancreatiti

Assenza dei recettori per l’insulina

Modificazioni strutturali dell’insulina

Provocano notevoli alterazioni metaboliche che portano a

complicanze a carico del sistema circolatorio, nervoso, reni e occhi


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Pancreas

Endocrino (Isole di Langerhans)

Cellule A (15%): glucagone

Cellule B (80%). Insulina

Cellule D (3-5%): somatostatina

Cellule F (3-5%): polipeptide pancreatico

Esocrino:

I principali enzimi prodotti dal succo pancreatico sono: tripsinogeno, chimotripsinogeno, elastasi, lipasi pancreatiche, amilasi pancreatiche, fosfolipasi pancreatica, nucleasi pancreatiche.


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

OMEOSTASI GLUCIDICA

Carboidrati

alimentari

Glucosio

Glicogeno

di riserva

Lattato

Glucosio

Glicogenolisi

Amminoacidi

Glicerolo

Neoglicogenesi

Glucosio

Fruttosio

Galattosio

Glucosio

Glucosio

Glicogeno

di riserva

Deposito

di trigliceridi

Intestino

Sangue

Fegato

Cellule dei

vari tessuti


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

Glucosio nel sangue

Bassa concentrazione

Elevata concentrazione

Glucagone

Insulina

Stimolazione

Stimolazione

Glicolisi

Captazione cellulare/utilizzazione

metabolica del glucosio

Glicogenosintesi

Sintesi proteica

lipogenesi

Glicogenolisi

Neoglicogenesi

Lipolisi

Chetogenesi

Inibizione

Inibizione

Captazione cellulare del

glucosio

Glicogenolisi

Neoglicogenolisi

Lipolisi


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

ASPETTI FISIOPATOLOGICI

DELLA SINDROME DIABETICA

  • Riduzione della penetrazione di glucosio nelle cellule:

  • Deficit insulinico o recettoriale

  • Aumento della glicemia al di sopra di 180mg/dl si ha glucosuria (perdita glucosio con le urine, aumento diuresi osmotica eccesiva perdita di liquidi)

  • Riduzione contenuto proteico (eccessiva neoglicogenesi)

  • Glicosilazione proteine (danno)

  • Incremento della lipolisi: aumento AcCoA, corpi chetonici, chetonemia, acidosi metabolica, come diabetico

  • Aterosclerosi: aumento trigliceridi, VLDL e riduzione HDL

  • Macroangiopatia diabetica (arterie coronariche, cerebrali, estremita’)

  • Microangiopatia diabetica (coinvolgimento delle arteriole del microcircolo)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

type 1 diabetes—an autoimmune disease in which the body's own immune system attacks the pancreas, rendering it unable to produce insulin

Compartecipazione genetica : frequente familiarita’, associazione aplotipo HLA

DR3/4

Compartecipazione ambientale: gemelli omozigotici malatta nel 50% dei casi

Terapia :insulinica (ricombinante umana)


Disordini genetici aberrazioni cromosomiche malattie da imprinting

type 2 diabetes—in which a resistance to the effects of insulin or a defect in insulin secretion may be seen

Rappresenta l’85% di tutte le forme di diabete

Compartecipazione genetica : frequente familiarita’, forse recettori insulinici

Compartecipazione ambientale: iperalimentazione/obesita’


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