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Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen [email protected]

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Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Grundlagen und pathologische Diagnostik. Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen [email protected] Gastrointestinaler Stromatumor. Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht

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Presentation Transcript
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Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)

Grundlagen und pathologische Diagnostik

Wolfram JochumInstitut für Pathologie

Kantonsspital St.Gallen

[email protected]

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Gastrointestinaler Stromatumor

  • Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht
  • Lokalisation: Meistens im Magen (50-60%), weniger häufig im Dünndarm (20-30%), selten in Kolon/Rektum (5-10%), sehr selten im Ösophagus oder primär im Omentum
  • Alter: Median 60-65 Jahre
  • Geschlechtsverteilung: M ~ F
  • Klinik: Polyp (Zufallsbefund), Blutung, mechanischer Ileus
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Gastrointestinaler StromatumorPathologie

  • Spindelzellig (70%)
  • Epitheloid (20%)
  • Gemischt (10%)

B2005.21925

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Gastrointestinaler StromatumorPathologie

DD: andere mesenchymale Tumoren des GI-Trakts (Leiomyom,

Leiomyosarkom, Schwannom, etc.)

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Gastrointestinaler StromatumorBiologisches Verhalten

  • Variabel
  • In 10-20% bereits bei Diagnosestellung Metastasen (Bauchraum, Leber)
  • Selten Lymphknoten-Metastasen (1%) und Ausbreitung über den Bauchraum hinaus

Risikostratifizierung anhand

von klinischen-morphologischen

Prognosefaktoren

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Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss

NIH Konsensus Kriterien (2002)

* Keine Definition der Grösse eines HPF

Fletcher CD et al. Hum Pathol 33: 459-465 (2002)

Joensuu H et al. Lancet Oncol 13:265-274 (2012)

Joensuu H. NatRevClinOncol 9:351-358 (2012)

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Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss AFIP Kriterien (2006)

Miettinen M, Lasota J. Sem Diagn Pathol 23:70-83 (2006)

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Gastrointestinaler Stromatumor Pathogenese

KIT Mutation (~85%)

oder

PDGFRA Mutation (~5%)

BRAF (1%)

Funktionsverlust des

SDH Komplex (Magen-GIST)

Konstitutive Tyrosinkinase-

Aktivierung

Weitere genetische

Veränderungen

Verlust von Chr. 22q, 1p (NF2), 9p, 11p

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Gastrointestinaler StromatumorKIT/PDGFRA Mutationen

* Mutationstypen: Substitution, Deletion/Insertion, Duplikation

Miettinen M, Lasota J. GastroenterolClin N Am 42: 399-415 (2013)

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Gastrointestinaler StromatumorKIT Mutationen und Medikamenten-Sensitivität

Sunitinib (SU), Sorafenib (SOR), Nilotinib (NIL), Dasatinib, Regorafenib, etc.

Corless CL et al. NatRevCancer 11:865-878 (2011)

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Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik

Zielsetzung: Nachweis der häufigsten KIT/PDGFRA Mutationen assoziiert mit Imatinib-Sensitivität/Resistenz

H&E gefärbterSchnitt und

Paraffinblock mit Tumorgewebe

DNA-Extraktion aus Tumorzellen

PCR basierte Amplifikation des sog. «GIST Panels»

KIT Exon 9/11, PDGFRA Exon 18

Sequenzierung (Sanger) der PCR Produkte

Sequenzanalyse mit Datenbankvergleich

(Ensembl, COSMIC)

Annotation der Sequenzvariante gemäss HGVS Regeln

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Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik

74-jährige Frau mit Anämie, endoskopischgestielter Tumor imMagenkorpus

Mutation in KIT Exon 11

Punktmutation c.1669T>A

Substitution p.W557R

Assoziiert mit Imatinib-Sensitivität

B2011.56335

CD117+, DOG1+

Dm: 9 cm

Mitosen: 5/50 HPF

C2011.738

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Gastrointestinaler Stromatumor

Pathologische Diagnostik

  • Am Biopsiematerial: Etablierung einer definitiven Diagnose
  • Am Resektat: Risikostratifizierung, TNM-Stadium
  • Nachweis von KIT/PDGFRA Mutationen hinsichtlich Imatinib-Sensitivität/Resistenz und biologischem Verhalten (auch an archiviertem Paraffin-eingebettetem Material möglich !)
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Gastrointestinaler StromatumorImatinib-Resistenz

Primär

Sekundär

  • Fast immer im Verlauf einer Imatinib-Therapie (im Median nach 18-24 Monaten)
  • Resistenzmechanismen: meistens sekundäre KIT Mutationen in Exon 13, 14, 17 oder 18, KIT oder PDGFRA Amplifikation, etc.
  • Verschiedene Resistenzmechanismen in unterschiedlichen GIST Manifestationen
  • Ca. 15% der GIST
  • KIT Exon 9 Mutationen (partielle Resistenz)
  • KIT Exon 13/17 Mutationen
  • PDGFRA Exon 18 Mutationen (D842V, D842Y)
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