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大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题

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大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题. 屠鹏飞 北京大学中医药现代研究中心. 概 述. 中药有效成分的不断阐明 中药现代化的要求 当前用于中药纯化的主要技术: 溶剂法: 沉淀法: 色谱法: 大孔吸附树脂、离子交换树脂、 聚酰胺、葡聚糖凝胶等 超临界流体萃取法: 超滤法: 结晶法:. 一、树脂简介. 1 、常用树脂的类型 凝胶树脂 大孔树脂 离子交换树脂. 2 、离子交换树脂. 离子交换树脂的种类. 种 类 活 性 基 团 1 强酸性 磺酸基 (SO 3 H)

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大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题

屠鹏飞

北京大学中医药现代研究中心

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概 述
  • 中药有效成分的不断阐明
  • 中药现代化的要求
  • 当前用于中药纯化的主要技术:

溶剂法:

沉淀法:

色谱法:大孔吸附树脂、离子交换树脂、 聚酰胺、葡聚糖凝胶等

超临界流体萃取法:

超滤法:

结晶法:

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一、树脂简介

1、常用树脂的类型

  • 凝胶树脂
  • 大孔树脂
  • 离子交换树脂
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离子交换树脂的种类

种 类 活 性 基 团

1 强酸性 磺酸基(SO3H)

2 弱酸性 磷酸基(PO3H2)、羧酸基(COOH)

3 强碱性 Ⅰ型:三甲基胺(-N+(CH3)3)

Ⅱ型:二甲基乙醇胺(N+(CH3)2C2H4OH

4 弱碱性 伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR)、叔氨基(-NR2)

5 两性 强碱+弱酸

弱碱+弱酸

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目前国产树脂的主要类型

致孔剂:甲苯、石蜡、溶剂汽油、煤油、碳醇、聚乙烯醇等

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国产大孔吸附树脂的主要型号、性能、生产企业国产大孔吸附树脂的主要型号、性能、生产企业

型号 性能 生产企业

D-101 非极性 天津晶莹提取树脂有限责任公司

D-201 弱极性 天津晶莹提取树脂有限责任公司

D-301 极性 天津晶莹提取树脂有限责任公司

HPD-100 非极性 河北沧州宝恩化工有限公司

HPD-300 弱极性 河北沧州宝恩化工有限公司

HPD-600 极性 河北沧州宝恩化工有限公司

X-5 非极性 南开大学化工厂

AB-8 弱极性 南开大学化工厂

NKA-9 极性 南开大学化工厂

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三菱化学的大孔吸附树脂

聚苯乙烯系列合成树脂:

Diaion: HP20, HP21

Sepabeads: SP825, SP850

Sepabeads: SP70, SP700

修饰的聚苯乙烯系列合成树脂:

Sepabeads: SP207

异丁烯系列合成树脂:

Diaion: HP2MG

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大孔吸附树脂的主要理化性质
  • 颜色:白色、乳白色至微黄
  • 物理化学性质稳定,不溶于任何酸、碱及有机溶剂,加热不溶,可在150℃以下使用
  • 含水量:60~80%
  • 堆积密度:0.6~0.9
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影响树脂性能的主要因素及国产树脂存在的主要问题影响树脂性能的主要因素及国产树脂存在的主要问题
  • 交联度
  • 比表面积
  • 吸附容量
  • 粒度分布
  • 强度
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1、树脂预处理的方法
  • 回流提取法
  • 渗漉法
  • 水蒸气蒸馏法

2、树脂预处理的溶剂

  • 乙醇
  • 丙酮
  • 异丙醇
  • 2~5%盐酸
  • 2~5%氢氧化钠
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3、渗漉法纯化树脂
  • 色谱柱:不锈钢柱;径高比为1:3~1:7
  • 装柱:湿法装柱
  • 洗脱溶剂:

①乙醇→2~5%盐酸→2~5%NaOH →水

②甲醇→2~5%盐酸→2~5%NaOH →水

③混合溶剂→2~5%盐酸→2~5%NaOH →水

  • 洗脱方法:

①乙醇法:乙醇浸泡12h →2BV洗脱→浸泡3~5h →2BV洗脱→浸泡3~5h →3~5BV洗脱→浸泡3~5h →3~5BV洗脱→2~3BV盐酸浸泡2~4h →洗脱→水洗脱→2~3BV NaOH浸泡2~4h →洗脱→水洗脱

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②混合溶剂法:混合溶剂浸泡12h →2BV洗脱→浸泡3~5h →2BV洗脱→浸泡3~5h →3~5BV洗脱→2~3BV盐酸浸泡2~4h →洗脱→水洗脱→2~3BV NaOH浸泡2~4h →洗脱→水洗脱

③新方法:乙醇浸泡3~5h →3~5BV乙醇洗脱→2~3BV盐酸浸泡2~4h →洗脱→水洗脱→2~3BV NaOH浸泡2~4h →洗脱→水洗脱

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三、大孔吸附树脂的再生
  • 再生溶剂的选择

①乙醇:50%→95%

②甲醇:50%→100%

③异丙醇:

④丙酮:50%→100%

⑤碱性乙醇溶液:

⑥2~5%盐酸:

⑦2~5%NaOH:

  • 洗脱方法

①正洗脱:

②逆流洗脱:

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1、适用的新药类型
  • 中药有效成分的粗分和精制
  • 单味中药有效部位的制备
  • 中药复方有效部位的制备
  • 注意:

①性质相似成分可混煎后一起制备

②各味药所含成分性质差别较大的复方应单独提取后,再制备

③单味药有效成分性质差别较大的应分别制备

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2、成分的类型与树脂的选择
  • 脂溶性成分包括甾体类、二萜、三萜、黄酮、木脂素、香豆素、生物碱等:应选择非极性或弱极性的树脂,如D101、AB-8、HPD100等
  • 皂苷和生物碱苷类成分:应选择弱极性或极性树脂,如D201、D301、HPD300、HPD600、AB-8、NKA-9等
  • 黄酮苷、蒽醌苷、木脂素苷、香豆素苷等:应选择合成原料中加有甲基丙烯酸甲酯或丙烯氰的树脂,如D201、D301、HPD600、NKA-9等
  • 环烯醚萜苷类成分:应选择极性树脂,如D301、HPD600、NKA-9等
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3、树脂用于新药研究应考察的内容

(1)树脂型号的选择

①比吸附值考察

②分离性能考察

(2)药材-树脂比例的考察

(3)色谱柱的径高比考察

(4)洗脱溶剂的考察

(5)吸附流速和洗脱流速考察

(6)收集洗脱液量考察

(7)树脂的使用寿命考察

(8)工艺放大试验

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4、树脂分离条件的正交试验

表头的设计

因素 药材-树脂 色谱柱 洗脱流速 收集洗脱

水平 比例 径高比 BV/h 液量

1 1:1 1:3 1 3

2 1:2 1:5 2 5

3 1:3 1:7 3 7

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实例一:某中药中苯乙醇苷类成分的分离、精制实例一:某中药中苯乙醇苷类成分的分离、精制
  • 该中药所含的成分:苯乙醇苷类、环烯醚萜及其苷类、木脂素及其苷类、多元醇、水溶性生物碱、单糖、双糖、氨基酸等
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3、洗脱液乙醇浓度的考察

乙醇浓度

20% 40% 60% 80%

洗脱量 9倍 5倍 4倍 3倍

检出杂质 脂溶性 脂溶性

成分 成分

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4、收集洗脱液量的考察

第一次洗脱

洗脱溶剂 水洗脱 40%乙醇洗脱

收集量 4 5

TLC检测 未检出糖 难检出苯乙醇苷

第二次洗脱

洗脱溶剂 水洗脱 40%乙醇洗脱

收集量 3 4

TLC检测 未检出糖 难检出苯乙醇苷

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5、成品中有机残留物的限量检查
  • 检查方法:气相色谱法
  • 检查成分:应根据树脂合成中所接触的有机成分确定检查成分
  • 测定方法:顶空进样或溶剂法
  • 含量限度:苯:2ppm;其它:20ppm
  • 方法学考察:

①溶剂的气相色谱检测

②基线噪音和最低检测限的测定

③对照品的测定

④供试品的测定

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标准的书写格式

①色谱条件和系统适用性试验

②对照品溶液的制备

③供试品溶液的制备

④测定法

⑤起草说明

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五、大孔吸附树脂在中药及植物提取物生产中的应用五、大孔吸附树脂在中药及植物提取物生产中的应用
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1、槐花米中黄酮苷类成分的分离、纯化

槐花花穗

9.9kg

MeOH提取

36L

HP20

吸附

MeOH溶解

50%-10L+100%-10L

LH-20吸附

MeOH溶解

CHP20P吸附

50%EtOH流份

ODS层析分离

45%MeOH洗脱

3`,4`,5`,7`-四羟基黄酮-

3`-葡萄糖酸苷

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2、大孔树脂在绞股蓝总皂苷精制中的应用

绞股蓝

水煎液

D101树脂

水洗脱

弃去

95%乙醇洗脱

收集洗脱液

浓缩得总皂苷

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3、大孔树脂在贯叶金丝桃提取物制备中的应用3、大孔树脂在贯叶金丝桃提取物制备中的应用

贯叶金丝桃

80%乙醇提取物

正己烷

脱脂

乙酸乙酯提取

黄酮和双萘醌

残渣

溶于水

D101树脂

水洗脱

除去杂质

95%乙醇洗脱

总黄酮

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3、大孔树脂在贯叶金丝桃提取物制备中的应用3、大孔树脂在贯叶金丝桃提取物制备中的应用

贯叶金丝桃

80%乙醇提取物

正己烷

脱脂

乙酸乙酯提取

黄酮和双萘醌

残渣

溶于水

D101树脂

水洗脱

除去杂质

95%乙醇洗脱

总黄酮

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谢 谢!

屠鹏飞

100083,北京市学院路38号

北京大学药学院

电话、传真:010-62092750

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