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大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题 PowerPoint PPT Presentation


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大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题. 屠鹏飞 北京大学中医药现代研究中心. 概 述. 中药有效成分的不断阐明 中药现代化的要求 当前用于中药纯化的主要技术: 溶剂法: 沉淀法: 色谱法: 大孔吸附树脂、离子交换树脂、 聚酰胺、葡聚糖凝胶等 超临界流体萃取法: 超滤法: 结晶法:. 一、树脂简介. 1 、常用树脂的类型 凝胶树脂 大孔树脂 离子交换树脂. 2 、离子交换树脂. 离子交换树脂的种类. 种 类 活 性 基 团 1 强酸性 磺酸基 (SO 3 H)

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大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题

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Presentation Transcript


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大孔吸附树脂在新药研究开发和生产中的应用及存在的问题

屠鹏飞

北京大学中医药现代研究中心


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概 述

  • 中药有效成分的不断阐明

  • 中药现代化的要求

  • 当前用于中药纯化的主要技术:

    溶剂法:

    沉淀法:

    色谱法:大孔吸附树脂、离子交换树脂、 聚酰胺、葡聚糖凝胶等

    超临界流体萃取法:

    超滤法:

    结晶法:


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一、树脂简介

1、常用树脂的类型

  • 凝胶树脂

  • 大孔树脂

  • 离子交换树脂


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2、离子交换树脂


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离子交换树脂的种类

种 类 活 性 基 团

1 强酸性 磺酸基(SO3H)

2 弱酸性 磷酸基(PO3H2)、羧酸基(COOH)

3 强碱性 Ⅰ型:三甲基胺(-N+(CH3)3)

Ⅱ型:二甲基乙醇胺(N+(CH3)2C2H4OH

4 弱碱性 伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR)、叔氨基(-NR2)

5 两性 强碱+弱酸

弱碱+弱酸


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3、大孔吸附树脂


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目前国产树脂的主要类型

致孔剂:甲苯、石蜡、溶剂汽油、煤油、碳醇、聚乙烯醇等


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国产大孔吸附树脂的主要型号、性能、生产企业

型号 性能 生产企业

D-101 非极性 天津晶莹提取树脂有限责任公司

D-201 弱极性 天津晶莹提取树脂有限责任公司

D-301 极性 天津晶莹提取树脂有限责任公司

HPD-100 非极性 河北沧州宝恩化工有限公司

HPD-300 弱极性 河北沧州宝恩化工有限公司

HPD-600 极性 河北沧州宝恩化工有限公司

X-5 非极性 南开大学化工厂

AB-8 弱极性 南开大学化工厂

NKA-9 极性 南开大学化工厂


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三菱化学的大孔吸附树脂

聚苯乙烯系列合成树脂:

Diaion: HP20, HP21

Sepabeads: SP825, SP850

Sepabeads: SP70, SP700

修饰的聚苯乙烯系列合成树脂:

Sepabeads: SP207

异丁烯系列合成树脂:

Diaion: HP2MG


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大孔吸附树脂的主要理化性质

  • 颜色:白色、乳白色至微黄

  • 物理化学性质稳定,不溶于任何酸、碱及有机溶剂,加热不溶,可在150℃以下使用

  • 含水量:60~80%

  • 堆积密度:0.6~0.9


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影响树脂性能的主要因素及国产树脂存在的主要问题

  • 交联度

  • 比表面积

  • 吸附容量

  • 粒度分布

  • 强度


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二、大孔吸附树脂的预处理


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1、树脂预处理的方法

  • 回流提取法

  • 渗漉法

  • 水蒸气蒸馏法

    2、树脂预处理的溶剂

  • 乙醇

  • 丙酮

  • 异丙醇

  • 2~5%盐酸

  • 2~5%氢氧化钠


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3、渗漉法纯化树脂

  • 色谱柱:不锈钢柱;径高比为1:3~1:7

  • 装柱:湿法装柱

  • 洗脱溶剂:

    ①乙醇→2~5%盐酸→2~5%NaOH →水

    ②甲醇→2~5%盐酸→2~5%NaOH →水

    ③混合溶剂→2~5%盐酸→2~5%NaOH →水

  • 洗脱方法:

    ①乙醇法:乙醇浸泡12h →2BV洗脱→浸泡3~5h →2BV洗脱→浸泡3~5h →3~5BV洗脱→浸泡3~5h →3~5BV洗脱→2~3BV盐酸浸泡2~4h →洗脱→水洗脱→2~3BV NaOH浸泡2~4h →洗脱→水洗脱


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②混合溶剂法:混合溶剂浸泡12h →2BV洗脱→浸泡3~5h →2BV洗脱→浸泡3~5h →3~5BV洗脱→2~3BV盐酸浸泡2~4h →洗脱→水洗脱→2~3BV NaOH浸泡2~4h →洗脱→水洗脱

③新方法:乙醇浸泡3~5h →3~5BV乙醇洗脱→2~3BV盐酸浸泡2~4h →洗脱→水洗脱→2~3BV NaOH浸泡2~4h →洗脱→水洗脱


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4、乙醇法纯化树脂有机残留物检测


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三、大孔吸附树脂的再生

  • 再生溶剂的选择

    ①乙醇:50%→95%

    ②甲醇:50%→100%

    ③异丙醇:

    ④丙酮:50%→100%

    ⑤碱性乙醇溶液:

    ⑥2~5%盐酸:

    ⑦2~5%NaOH:

  • 洗脱方法

    ①正洗脱:

    ②逆流洗脱:


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四、大孔吸附树脂在新药研究中的应用


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1、适用的新药类型

  • 中药有效成分的粗分和精制

  • 单味中药有效部位的制备

  • 中药复方有效部位的制备

  • 注意:

    ①性质相似成分可混煎后一起制备

    ②各味药所含成分性质差别较大的复方应单独提取后,再制备

    ③单味药有效成分性质差别较大的应分别制备


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2、成分的类型与树脂的选择

  • 脂溶性成分包括甾体类、二萜、三萜、黄酮、木脂素、香豆素、生物碱等:应选择非极性或弱极性的树脂,如D101、AB-8、HPD100等

  • 皂苷和生物碱苷类成分:应选择弱极性或极性树脂,如D201、D301、HPD300、HPD600、AB-8、NKA-9等

  • 黄酮苷、蒽醌苷、木脂素苷、香豆素苷等:应选择合成原料中加有甲基丙烯酸甲酯或丙烯氰的树脂,如D201、D301、HPD600、NKA-9等

  • 环烯醚萜苷类成分:应选择极性树脂,如D301、HPD600、NKA-9等


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3、树脂用于新药研究应考察的内容

(1)树脂型号的选择

①比吸附值考察

②分离性能考察

(2)药材-树脂比例的考察

(3)色谱柱的径高比考察

(4)洗脱溶剂的考察

(5)吸附流速和洗脱流速考察

(6)收集洗脱液量考察

(7)树脂的使用寿命考察

(8)工艺放大试验


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4、树脂分离条件的正交试验

表头的设计

因素 药材-树脂 色谱柱 洗脱流速 收集洗脱

水平 比例 径高比 BV/h 液量

1 1:1 1:3 1 3

2 1:2 1:5 2 5

3 1:3 1:7 3 7


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实例一:某中药中苯乙醇苷类成分的分离、精制

  • 该中药所含的成分:苯乙醇苷类、环烯醚萜及其苷类、木脂素及其苷类、多元醇、水溶性生物碱、单糖、双糖、氨基酸等


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1、树脂型号的考察


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2、树脂用量和吸附次数的考察


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3、洗脱液乙醇浓度的考察

乙醇浓度

20% 40% 60% 80%

洗脱量 9倍 5倍 4倍 3倍

检出杂质 脂溶性 脂溶性

成分 成分


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4、收集洗脱液量的考察

第一次洗脱

洗脱溶剂 水洗脱 40%乙醇洗脱

收集量 4 5

TLC检测 未检出糖 难检出苯乙醇苷

第二次洗脱

洗脱溶剂 水洗脱 40%乙醇洗脱

收集量 3 4

TLC检测 未检出糖 难检出苯乙醇苷


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实例二、某中药中黄酮苷类成分的分离、精制

1、树脂型号的考察


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3、洗脱条件的正交试验


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5、成品中有机残留物的限量检查

  • 检查方法:气相色谱法

  • 检查成分:应根据树脂合成中所接触的有机成分确定检查成分

  • 测定方法:顶空进样或溶剂法

  • 含量限度:苯:2ppm;其它:20ppm

  • 方法学考察:

    ①溶剂的气相色谱检测

    ②基线噪音和最低检测限的测定

    ③对照品的测定

    ④供试品的测定


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  • 标准的书写格式

    ①色谱条件和系统适用性试验

    ②对照品溶液的制备

    ③供试品溶液的制备

    ④测定法

    ⑤起草说明


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五、大孔吸附树脂在中药及植物提取物生产中的应用


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1、槐花米中黄酮苷类成分的分离、纯化

槐花花穗

9.9kg

MeOH提取

36L

HP20

吸附

MeOH溶解

50%-10L+100%-10L

LH-20吸附

MeOH溶解

CHP20P吸附

50%EtOH流份

ODS层析分离

45%MeOH洗脱

3`,4`,5`,7`-四羟基黄酮-

3`-葡萄糖酸苷


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2、大孔树脂在绞股蓝总皂苷精制中的应用

绞股蓝

水煎液

D101树脂

水洗脱

弃去

95%乙醇洗脱

收集洗脱液

浓缩得总皂苷


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3、大孔树脂在贯叶金丝桃提取物制备中的应用

贯叶金丝桃

80%乙醇提取物

正己烷

脱脂

乙酸乙酯提取

黄酮和双萘醌

残渣

溶于水

D101树脂

水洗脱

除去杂质

95%乙醇洗脱

总黄酮


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3、大孔树脂在贯叶金丝桃提取物制备中的应用

贯叶金丝桃

80%乙醇提取物

正己烷

脱脂

乙酸乙酯提取

黄酮和双萘醌

残渣

溶于水

D101树脂

水洗脱

除去杂质

95%乙醇洗脱

总黄酮


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谢 谢!

屠鹏飞

100083,北京市学院路38号

北京大学药学院

电话、传真:010-62092750


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