Hypertrophic cardiomyopathy in neonates with congenital hyperinsulinism

1. Miocardiopatia hipertrófica nos neonatos com hiperinsulinismo congênito Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F351–F354 Hypertrophic cardiomyopathy in neonates with congenital hyperinsulinism Apresentação: Clerisson da Silva Pinheiro/Bruno Rodrigues Lima/ Gláucia Franco Souza Coordenação´: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde Hospital Regional da Asa Su/SES/DF TingTing Huang, Andrea Kelly, Susan A et al (Pennsylvania, USA) www.paulomargotto.com.br Brasília, 3 de agosto de 2013

2. O que já conhecido a respeito deste tema A miocardiopatia hipertrófica (MCH) é uma comorbidade bem reconhecida em recém-nascidos de mães diabéticas, mas apenas tem sido relatada em cinco recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito até agora. Hiperinsulinismo congênito é um distúrbio de hipoglicemia decorrente de mutações em genes da via de secreção de insulina, a maioria mutações dos canais KATP (comumente SUR1 e Kir6.2)

3. Introdução • A miocardiopatia hipertrófica (MCH) é uma complicação bem reconhecida em filhos de mães diabéticas e é atribuído a um aumento compensatório na secreção de insulina fetal. • As características incluem espessamento de um ou ambas as paredes ventriculares, incluindo o septo interventricular e disfunção sistólica e diastólica podem também estar presentes. • Esta complicação cardíaca em filhos de mães diabéticas foi também referida como hipertrofia ventricular patológica para evitar confusão com a forma autossômica dominante da MCH • Enquanto CMH em recém-nascidos de mães diabéticas é reversível e, frequentemente, leve ou assintomática, pode ser grave e levar a morte fetal e neonatal. • Muitas crianças mais sintomáticas requerem apenas cuidados de suporte, com suplementação de oxigênio, mas β bloqueadores-adrenérgicos tais como o propranolol podem ser necessários para melhorar o débito cardíaco

4. Semelhante aos recém-nascidos de diabéticas, às crianças com hiperinsulinismo congênito tem excessiva secreção de insulina intrauterina, são frequentemente grandes para a idade gestacional e apresentam hipoglicemia nos dias de vida Nos recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito este excesso de secreção de insulina não é devido a hiperglicemia. Em vez disso, decorre de defeitos genéticos nas vias que regulam a secreção de insulina. A forma mais comum de hiperinsulinismo congênito é devido a mutações nos genes que codificam para a célula-β (KATP) do canal de potássio sensível ao ATP composto pelo receptor de sulfoniluréia 1 (SUR1) e mutação dos canais de potássio (Kir6.2). Estes mutações podem causar doença difusa (na qual todos as células-β do pâncreas são afetadas) ou doença focal (em que um clono isolado de células-β hipersecreta insulina ) Ambas as formas são geralmente resistentes ao tratamento com o agonista do canal KATP, diazóxido, e requerem pancreatectomia.

5. Dadas as semelhanças entre crianças com hiperinsulinismo congênito e crianças de diabéticas a ocorrência de MCH em crianças com hiperinsulinismo congênito não é inesperado. Além disso, a hipoglicemia severa do hiperinsulinismo congênito frequentemente requer a utilização de grandes volumes de fluido e medicações como o diazoxido que poderia teoricamente desmascarar a MCH assintomática

6. De fato, desde a década de 1980, MCH tem sido relatada em cinco recém-nascidos com hiperinsulinismo incluindo 2 crianças com hiperinsulinismo transitório induzido pelo estresse perinatal Esta literatura provavelmente subestima a ocorrência de MCH em recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito, Reconhecimento da MCH como comorbidade potencial no hiperinsulinismo congênito não tem sido valorizado e é crucial para o manuseio seguro destas crianças .

7. OBJETIVO DESTE ESTUDO Este estudo foi realizado para definir a extensão das complicações cardíacas na população com hiperinsulinismo congênito para identificar possíveis fatores de risco que podem ser usados ​​para identificação de pacientes de risco e elaboração de diretrizes de triagem.

8. Método • Retrospectiva revisão de prontuários de crianças, com idade < 3 meses, com o hiperinsulinismo congênito gerido pelo Hospital da criança da Philadelphia, ao longo de um período de 3,5 ano (fevereiro de 2000 a maio de 2004). • Dados: Idade gestacional, peso ao nascer,idade do diagnóstico da hipoglicemia (glicose sanguínea ≤50mg%), medicações (diazóxido, octreotide, glucagom, corticosteróide) formas de hiperinsulinismo, insulina plasmática no momento da hipoglicemia, os resultados do ecocardiograma, complicações cardíacas e respiratórias. • as crianças incluídas foram aquelas com hipoglicemia na primeira semana de vida (quando a CMH se manifesta) e posteriormente confirmado hiperinsulinismo congênito

9. Método Formas de hiperinsulinismo: crianças que necessitaram pancreatectomia foram classificadas como casos cirúrgicos: focal ou difusa dependendo da patologia final. Crianças que não requerem pancreatectomia foram classificados como hiperinsulinismo congênito diazóxido-responsíveis

10. Método Análise estatística Média/mediana com intervalos interquartis, de acordo com a distribuição das variáveis contínuas Análise de variância ou Kruskal-Wallis foram aplicados dependendo da normalidade da distribuição, para comparação de múltiplos grupos Test-t ou Wilcoxon dependendo da normalidade, para comparar variáveis contínuas entre grupos MCH e não MCH Teste de Fischer para comparar a presença/ou ausência de miocardiopatia entre as formas de hiperinsulinismo Regressão linear multivariada foi usada na identificação de fatores de risco para a presença de cardiomiopatia Analise feita pelo Stat V.90 O estudo foi aprovado pelo The Childrens´s Hospital of Philadelphia Institutional Review Board

11. Um total de 68 crianças foram incluídas no estudo. As características dos pacientes estão resumidas na tabela 1 . A hipoglicemia foi detectada na maioria dos lactentes no primeiro dia de vida. O diagnóstico de hiperinsulinismo foi efetuado em média na idade de 3 semanas. Como é típico do hiperinsulinismo, as concentrações de insulina no momento da hipoglicemia foram modestamente elevadas, apesar de muitos pacientes apresentarem níveis abaixo do limite de detecção. Em média, os pacientes com hiperinsulinismo congênito foram tratados com doses máximas eficazes de diazóxido (15 mg / kg / dia) e octreotide (20 mcg / kg / dia). Antes de seu encaminhamento para o Hospital de estudo, muitos pacientes com hiperinsulismo cirúrgico (difuso ou focal) foram tratadas com glicocorticóides exógenos. Resultados

12. Tabela 1. Características dos pacientes

13. Vinte e cinco pacientes tinham ecocardiograma realizado para várias indicações: sopro, cardiomegalia identificada no radiografia de tórax, dificuldade respiratória e arritmia. Dez dos 25 pacientes (40%) que tinham ecocardiogramas realizados foram identicados com MCH (tabela 2). Quatro tiveram dificuldade respiratória e requereram diuréticos ou propranolol; dois exigiram ventilação mecânica Todos os 10 nasceram grandes para idade gestacional e exigiram pancreatectomia para qualquer hiperinsulinismo focal ou difusa após falha do tratamento com diazóxido e octreotide. Sete dos 10 tinham sido tratados com glicocorticóides para hipoglicemia. Após o tratamento do hiperinsulinismo e antes da alta a MCH tinha melhorado / resolvido em todas as 10 criança O ecocardiograma (ECO) foram realizadas em 2 de 10 pacientes com hiperinsulinismo diazoxido sensível, mas também não tinha miocardiopatia dilatada (tabela 1)

14. Tabela 2.Pacientes KATP com miocardiopatia hipertrófica

15. Fatores de risco para MCH foram então procurados. Desde que a MCH foi diagnosticada apenas em pacientes que necessitaram de pancreatectomia, pacientes com CMH foram comparados com os doentes que necessitam de pancreatectomia, mas que não eram suspeitos como tendo MCH (n = 48). Como mostrado na tabela 2, a idade gestacional foi menor no grupo com MCH ((p = 0,02). Nenhuma outra diferença foi encontrada, mesmo depois do ajuste para a idade gestacional mas o peso ao nascer aproximou-se da significância estatística (p = 0,06). Como mostrado na tabela 3, entre a 10 crianças com MCH H, 8 tinham análise genética e todos apresentavam mutações dos canais KATP (sete teve mutações em ABCC8 e um deles tinha uma mutação no KCNJ11). Houve 15 pacientes que tinham ecocardiograma realizado, mas que não apresentam MCH; 14 deles tiveram análise genética, 13 tiveram mutações KATP mutações de todos os canais (ABCC8).

16. Tabela 3. Análise genética

17. Neste estudo, a MCH sintomática foi identificada em aproximadamente 15% (IC de 6% a 23% a 95%) de lactentes com hiperinsulinismo Todas as 10 crianças afetadas tinham a forma de canal KATP de hiperinsulinismo e, apresentaram falho do tratamento médico , necessitando de pancreatectomia. Enquanto a MCH eventualmente resolveu em todos os casos, às vezes podem ocorrer severas complicações com o manuseio do hiperinsulinismo. Discussão

18. Em recém-nascidos de mães diabéticas,pensa-se que a MCH é ocorre a partir dos efeitos do excesso de insulina. A descoberta de uma MCH muito semelhante em recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito é consistente com um papel causal para hiperinsulinemia fetal nesta anormalidade cardíaca Os mecanismos pelos quais a insulina provoca hipertrofia ventricular não foram descritos, mas o coração é um importante alvo de insulina e expressão de receptores de insulina funcionais pelos cardiomiócitos é comparável com outras células sensíveis à insulina . Glicogênio-sintetase-quinase-3ß regula negativamente a hipertrofia cardíaca. Uma vez que a expressão desta enzima é inibida pela insulina, é um mecanismo potencial para MCH no feto hiperinsulinêmico.

19. A frequência de miocardiopatia assintomática no hiperinsulinismo congênito cardiopatia não é conhecida, mas, como nos lactentes do diabético, a miocardiopatia pode não ser reconhecida. Os cuidados clínicos necessários para esses pacientes com hiperinsulinismo congênito provável coloca-os em risco de desmascarar disfunção cardíaca. Por exemplo, as taxas muito altas de fluidos intravenosos são frequentemente necessárias para controlar a hipoglicemia em hiperinsulinismo KATP e pode levar à sobrecarga do fluido. Diazóxido, comumente usado para tratar hiperinsulinismo, pode causar retenção de líquidos, agravando assim um estado fluido já sobrecarregado. Além disso, apesar da sua inefetividade no tratamento do hiperinsulinismo, os corticosteróides são frequentemente prescritos para crianças com hipoglicemia e também foram implicados no desenvolvimento da MCH

20. O achado de MCH apenas em doentes que necessitem pancreatectomia na presente série, sugere que quanto mais grave o hiperinsulinismo, mais provável é a ocorrência de uma perturbação do crescimento dos cardiomiócitos. No entanto, as concentrações de insulina no momento do diagnóstico não conseguiram prever a presença de MCH. Da mesma forma, o peso ao nascer não previu presença de hipertrofia ventricular, embora a insulina é presumida ser a causa da crescimento fetal excessivo em crianças com hiperinsulinismo congênito, embora tenha sido sugerido (p = 0,063). Canais KATP podem desempenhar um papel-chave no acoplamento do estado de energia intracelular para a atividade elétrica e são expressos na maioria dos tecidos excitáveis, incluindo o coração.

21. Em condições basais, canais KATP são fechados em cardiomiócitos e apenas ativados com uma razão ATP / ADP reduzido, como ocorre no contexto de estresse metabólico Ao impedir a entrada excessiva de cálcio e contração, esta ativação do canal é considerada cardioprotetor. Em contraste com células pancreáticas β que expressam Kir6.2 e SUR1, Kir6.2 e SUR2A são considerados subunidades do canal KATP fisiologicamente relevante no coração. Mutações na codificação do gene SUR2 têm sido relatada como causador de uma cardiomiopatia dilatada. Uma vez que apenas 1 um paciente com CMH no presente estudo teve uma mutação KCNJ11, a maioria dos pacientes com hiperinsulinismo KATPo tem mutações ABCC8 e não houve diferença de canal mutação KATP entre pacientes com CMH (8/10) dos pacientes vs que tinham ecocardiograma realizado, mas não CMH (13/15), deficiente atividade do canal KATP em cardiomiócitos é improvável que seja responsável hipertrofia ventricular em recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito. Assim, O hiperinsulinismo fetal permanece o fator mediador provável;após o tratamento do hiperinsulinismo, a MCH melhorou/resolveu / em todos os lactentes.

22. Limitações do estudo Este estudo tem várias limitações. Desde que a ecocardiografia foi realizada apenas em pacientes sintomáticos, a incidência de MCH em recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito é provável que tenha sido subestimada. No entanto, 15% de todos os lactentes com hiperinsulinismo congênito tinham MCH. A incidência foi de 17% (IC de 25% para 7% 95%), se apenas os pacientes que exigiram pancreatectomia estivessem incluídos Comparar com os recém-nascidos de diabéticas é difícil, uma vez que poucos estudos prospectivos realizaram ecocardiograma em filhos de mães diabéticas. Num estudo de 1980, um terço de 45 recém-nascidos de mães diabéticas tiveram septal hipertrofia ventricular ou septal No entanto, este valor provavelmente sobrestima a incidência de MCH, dado que metade dessas crianças foram recrutadas com base em sua admissão na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. No entanto em estudo retrospectivo de 87 crianças de mães diabéticas que estavam internadas numa Unidade neonatal ou cujas mães estavam na Unidade Perinatal, 12 tinham hipertrofia ventricular (13%), dois dos quais morreu.

23. Além disso, sete dos 10 pacientes com MCH foram tratados com corticosteróide antes de transferir para o Hospital de estudo e corticosteróides podem ter desempenhado um papel na CMH , embora eles tenham sido tratados menos de um mês. Embora o tamanho da amostra pode ser relativamente pequeno, ela representa um dos maiores grupos de crianças com hiperinsulinismo no mundo, e os resultados são generalizáveis ​​ à população de hiperinsulinismo congênito. Limitações do estudo

24. Em resumo, o presente estudo mostra que a miocardiopatia hipertrófica não é incomum em recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito. Crianças com grave hiperinsulinismo exigindo pancreatectomia são particularmente de risco. Ecocardiograma de rotina e eletrocardiograma do recém-nascido com hiperinsulinismo congênito, particularmente auscultado sopro ou dificuldades respiratórias, deve ser considerado. Portanto!

25. O que este estudo acrescenta ▸ a miocardiopatia hipertrófica é relativamente comum em recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito. ▸ Crianças com hiperinsulinismo grave que requerem pancreatectomia estão particularmente em risco. ▸ Ecocardiografia de rotina e eletrocardiograma para crianças com hiperinsulinismo congênito, particularmente se auscultado sopro ou dificuldades respiratórias, deve ser considerado.

26. ABSTRACT

29. Portanto.....Dr. Paulo R. Margotto Já é do nosso conhecimento a ocorrência desta condição nos recém-nascidos de diabéticas (excesso de insulina fetal em resposta a hiperglicemia!), porém tem sido descrita também ocorrer nos RN com hiperinsulinismo congênito (desde 1980, foi descrito em 5 casos!), um distúrbio de hipoglicemia decorrente de mutações em genes da via de secreção de insulina, a maioria mutações dos canais KATP (comumente SUR1 e Kir6.2) ou seja, o excesso de insulina não decorre da hiperglicemia e sim devido a defeitos genéticos nas vias que regulam a secreção de insulina. Os autores (da Pennsylvania, EUA) descrevem 10 casos, todos com forma de canal KATP de hiperinsulinismo. Os mecanismos pelos quais a insulina provoca hipertrofia ventricular não foram descritos, mas o coração é um importante alvo de insulina e expressão de receptores de insulina funcionais pelos cardiomiócitos é comparável com outras células sensíveis à insulina. A glicogênio-sintetase-quinase-3ß regula negativamente a hipertrofia cardíaca e ma vez que a expressão desta enzima é inibida pela insulina, é um mecanismo potencial para miocardiopatia hipertrófica no feto hiperinsulinêmico.Apesar da sua inefetividade no tratamento do hiperinsulinismo, os corticosteróides são frequentemente prescritos para crianças com hipoglicemia e também foram implicados no desenvolvimento da CMH (7 de 10 foram tratados antes de serem referidos!). Com o tratamento do hiperinsulinismo a MCH melhorou/resolveu em todos os pacientes. Considerar a realização do ecocardiograma nestes recém-nascidos.

30. Consultem também!Dr. Paulo R. MargottoEstudando juntos!

31. CARDIOMIOPATIA HIPERTRÓFICA Causa obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo em 10 a 20% dos casos. Há aumento do tamanho e do nº de miócitos; não há excesso de glicogênio como se pensava. A hipertrofia ocorre devido à hiperinsulinemia. O septo interventricular é mais hipertrofiado do que a parede posterior do ventrículo esquerdo (hipertrofia septal assimétrica) Há risco maior para a persistência do padrão de circulação fetal devido a maior incidência de hipoglicemia, asfixia perinatal, dificuldade respiratória e policitemia nestes RN. Clínica da Cardiomiopatia hipertrófica Taquidispnéia desde o nascimento, pletora, cianose discreta, taquicardia (>160bpm), ICC em 5-10%, sopro sistólico em borda esternal esquerda baixa (obstrução da via de saída ventricular esquerda ou por cardiopatia congênita associada). RX: Cardiomegalia variável, trama vascular pulmonar normal ou discretamente aumentada por congestão venosa pulmonar. ECG: Normal ou com QT longo (devido ao aumento do ST) devido a hipocalcemia. Ocasionalmente: há sobrecarga ventricular direita, sobrecarga ventricular esquerda, sobrecarga biventricular. ECO: Hipertrofia septal assimétrica relacionada com a severidade do Diabete materno. Há contratilidade aumentada do ventrículo esquerdo, obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (por movimento sistólico do folheto anterior da válvula mitral em 50% dos casos e ondulação na valva aórtico). Raramente há dilatação do ventrículo esquerdo com diminuição da contratilidade do mesmo. (capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS. Brasília, 2013 Editado por Paulo R. Margotto

32. Tratamento Suporte geral: Hidratação venosa, corrigir hipoglicemia, hipocalcemia, suporte ventilatório se indicado. A hipertrofia do ventrículo esquerdo se resolve em 6 a 12 meses. Agente -bloqueador (Propranolol): melhora a obstrução da via saída ventricular esquerda. Dose do Propanolol: ORAL: 1 a 5 mg/kg/dia divididos de 6/6 horas ou 8/8 horas Apresentação: Inderal: 1 comprimido = 10 mg = 1mg Nota: em situações emergenciais, usar endovenoso: Metroprolol (SelokenR):0,1-0,2mg/kg e 2x com aumento progressivo até 0,9mg/kg/dia. Apresentação: ampola de 5 ml com 5mg. Digital é contra-indicado (piora a obstrução da via saída ventricular esquerda)

35. Hipertrofia idiopática do septo interventricular é encontrada em 10-35% desses recém-nascidos (RN). Provável fisiopatogenia: hiperinsulinismo fetal, receptores de insulina ↑ no coração do feto. Esses RN mostram evidência de insuficiência cardíaca, espessamento assimétrico do septo interventricular e movimento sistólico anterior da válvula mitral.

36. Mecanismos de ação dos corticosteróides no coração Aumentos no nível de cortisol materno no final da gestaçãoaumento na parede do VE e VD, e aumenta a espessura do coração fetal em ovelhas; Cortisolaumento do peso cardíaco através da proliferação de miócitos; Possível ação dos GLICOCORTICÓIDES nos receptores de mineralocorticóide (MR) e receptores de glicocorticóides (GR), abundantes no final da gestação de fetos de ovelhas;

37. GR: sofre alteração conformacional após ativação, se transloca para o núcleo inicia transcrição de genes específicos hipertrofia dos cardiomiócitos; Estudos avaliaram as mudanças quantitativas em diferentes cadeias pesadas de miosina (MHC) em ratos durante o uso de dexametasona; Aumento da alfa-MHC e diminuição da beta-MHC; Alguns estudos em ratos recém-nascidos implicou mudanças em canais de cálcio na patogênese da cardiomiopatia hipertrófica; Um aumento na transcrição do RNA codificador do canal de cálcio, subunidade C, foi reportado.

39. (capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS. Brasília, 2013 Editado por Paulo R. Margotto HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA: • Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/Kg/min (RN prematuro: 4-6mg/Kg/min • Importante: no tratamento da Hipoglicemia reduzir os gastos energéticos (tratar a septicemia, corrigir a acidose, propiciar ambiente térmico neutro). • Se a glicemia sanguínea persistir menor que 50 mg% após 6 horas do início da infusão de glicose, não obrigatoriamente implica na necessidade de aumentar a concentração de Glicose, e sim a taxa de infusão da mesma. Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir Hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução das enzimas gliconeogênicas), na dose de 10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante 2 a 3 dias ou Prednisona: 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser suspenso abruptamente. Não havendo resposta, Glucagon (aumenta a glicemia por mobilizar glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg/dose - EV ou IM (máximo: 1 mg) e manutenção: 2 a 10 mcg/kg/h. O uso do glucagon pode fazer com que a glicose suba muito rapidamente, com aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Há risco de hiponatremia e trombocitopenia. Se persistir a hipoglicemia: Diazóxido: 10 – 15mg/kg/dia – VO – 8/8 horas (suprime a secreção pancreática de insulina): indicado nos casos de hiperinsulinismo grave, como adenoma de pâncreas. • Desmame: fazer em 12 a 24 horas, na dependência do risco e de acordo com a aceitação da dieta: sucção ou gavagem sem resíduo gástrico. Para os RN onde a taxa hídrica venosa não esteja influenciando a cota hídrica diária, este desmame poderá ser feito por gotejamento (utilizando regra de três simples), por exemplo:- 13,7ml/h  TIG = 5,5 X  TIG = 4,5 X = 11,2ml/h

40. OBRIGADO! Ddo Clerisson da Silva Pinheiro, Ddo Bruno Rodrigues Lima, Dr. Paulo R. Margotto, Dda Gláucia Franco Souza ESCS 2013! O ORGULHO DE SER ESCS!