致命的狂犬病
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致命的狂犬病. 都培双 中国科学院生物物理理研究所. 狂犬病的病死率为 100% 至今没有被证实有治愈的例子. 学生手中的棒子是干什么用的?. 什么是狂犬病. 狂犬病是一种由 狂犬病毒 引起的人兽共患急性传染病,潜伏期可以从几天长至数年,一但发病,病程进展迅速,患者表现出特有的怕水症状 ( 因此又称“恐水症” ) ,一般一周内患者即痛苦地死亡, 病死率高达 100% 。 全球有 100 多个国家和地区有狂犬病发生,但主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲等发展中国家,其中 98 %在亚洲,而 中国的发病数 仅次于印度, 居世界第二位,流行严重。. 狂犬病病毒.

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致命的狂犬病

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致命的狂犬病

都培双

中国科学院生物物理理研究所


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狂犬病的病死率为100%

至今没有被证实有治愈的例子


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学生手中的棒子是干什么用的?


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什么是狂犬病

  • 狂犬病是一种由狂犬病毒引起的人兽共患急性传染病,潜伏期可以从几天长至数年,一但发病,病程进展迅速,患者表现出特有的怕水症状(因此又称“恐水症”),一般一周内患者即痛苦地死亡,病死率高达100%。

  • 全球有100多个国家和地区有狂犬病发生,但主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲等发展中国家,其中98%在亚洲,而中国的发病数仅次于印度,居世界第二位,流行严重。


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狂犬病病毒

狂犬病病毒(RV)的形态和结构

1962年Almeida等发现RV呈子弹状,1970年国际病毒命名委员会正式将RV确定为

弹状病毒科(Rhaboviridae)

狂犬病毒属(Lyssavirus)。

弹状病毒科的命名主要根据病毒形态似子 弹或杆状。


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狂犬病病毒

  • 狂犬病病毒对脂溶剂(肥皂水、氯仿、丙酮等)、乙醇、甲醛、碘制剂以及季胺类化合物、酸(pH 4以下),碱(pH 10以上)敏感,容易被杀灭;对日光、紫外线和热敏感,病毒悬液经56℃ 30~60分钟或100℃ 2分钟即失去活力,因此也易被巴氏消毒法消毒;不易被酚或来苏尔溶液杀灭;对干燥、反复冻融有一定抵抗力。

  • 在脑组织中室温或4C可持续1-2周。


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宿主与传染源

几乎所有的温血动物对狂犬病毒易感。自然界中主要的易感动物是犬科与猫科动物,以及翼手类和某些啮齿类动物。

野生动物是狂犬病毒的主要自然贮存宿主,如:南美的吸血蝙蝠,欧洲与北美的食虫蝙蝠、食果蝙蝠、杂食蝙蝠和食鱼蝙蝠;野生啮齿类的野鼠、松鼠、鼬鼠等;狼;狐狸等。

患狂犬病的犬是人感染狂犬病的主要传染源。人被各种动物咬伤而患狂犬病的比例如下:被犬咬伤者占88%,被猫咬伤者占4.7%,被狼咬伤者占4%,由于其他野生动物和家畜咬伤者占3.3%。


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狂犬病的传染源

吸血蝙蝠

所有的温血动物都可携带狂犬病毒:

野生动物

狐狸、狼、臭鼬、浣熊

犬、猫

近年来学者发现了无症状带病毒的犬和猫


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传播途径

  • 通过皮肤粘摸感染:动物咬伤后,唾液中的狂犬病毒经破

    损皮肤侵入体内传播;宰杀、剥患畜皮感染;犬舔伤口或肛门感染;病毒污染物刺伤皮肤感染;护理病人,被其唾液污染手经伤口感染。

    呼吸道感染:通过气溶胶吸入感染。

    通过消化道感染:吃病畜肉感染或动物间残。食感染,通过口腔粘摸感染。

    先天性感染:孕妇被咬伤2个月后发病,剖腹产,婴儿出现抽搐口吐白沫,被诊断为狂犬病,认为系垂直感染。狗、牛等实验动物也有此种实例。


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疫区分布及其发病情况

世界范围内的分布与发病数:

*主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲等发展中国家,其中98%在亚洲。发病最严重的国家是印度,约占亚洲总发病数的90%。

★我国狂犬病防治形势严峻 发病数位居世界第二位

*西欧、北美、日本等发达国家基本控制或消灭了人与动物狂犬病。发生的病例也主要来自野生动物。

*1996年澳大利亚的昆示兰州报告有蝙蝠咬伤引起的2例病例。


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人对狂犬病毒的易感性

人对狂犬病没有自然免疫力,无阴性无感染人群。

受疯动物咬伤抓伤后的发病率为30-70%。

- 伤口的正确处理;

- 高效狂犬疫苗的使用;

- 抗血清的使用。

可使狂犬病的发生率降到1%以下。


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狂犬病的潜伏期

*咬伤后,病毒沿外周神经轴以1-3mm/小时的速度向中枢神经移动狂犬病毒在人体内的潜伏期一般在30~60天之间,最短10天,最长可达一年,甚至5年以上。

*潜伏期长短,取决于伤口的深浅、部位以及病毒的感染量大小。如伤口较深,又接近脊髓或头部,病毒的感染量大,则潜伏期就短。儿童比成人的潜伏期短。


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狂犬病致病机理

通过周围神经进入分泌腺体:

在唾液中分离到病毒

进入大脑细胞引起全脑炎

在神经系统中向心性移动

通过肌肉周围神经末梢进入神经系统

病毒在伤口周围肌肉细胞中复制

每小时移

动1-3毫米

被动物咬伤而感染病毒


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临床表现

  • 潜伏期通常3-8周

  • 恐水症,后转入麻痹昏迷、最后呼吸困难、循环衰竭而死亡


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临床表现

  • 潜伏期

  • 前驱期

  • 临床症状 (急性期)

  • 昏迷和死亡


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临 床表现

潜伏期:

  • 从暴露后数天到数年,差别非常大,一般 20 – 60 天

  • 主要的影响因素:

    • 感染的病毒数量

    • 年龄(儿童较短)

    • 病毒毒力强弱

    • 暴露的严重程度

    • 暴露的部位


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临床表现

前驱症状:

  • 持续数天

  • 警示性主诉(诊断意义):暴露部位麻木、发痒、疼痛或感觉异常,出现虫爬、蚁走感

  • 非特异症状:

    • 不适、 乏力、 头痛、 低热、食欲不振


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临床表现

急性发作期:高度兴奋,极度恐怖(有大难临头的预兆)

  • 持续数天 ,分为两种类型 :

    • 脑炎型(狂躁型) 狂犬病,约占80%

      • 情绪波动、激动/抑郁和攻击性、恐惧发作、(恐水 恐光 恐风)、自主功能障碍、瞳孔散大、瘫痪

    • 麻痹型(哑型) 狂犬病,一般不出现恐水,约20%

      • 格林-巴利综合症

      • (伴发热)

      • 完全瘫痪


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临床表现

昏迷和死亡:

  • 几乎所有的狂犬病临床症状都会发展成为昏迷和死亡。

  • 在发病后数天时开始昏迷, 由于呼吸循环衰竭而死亡。

  • 一般不超过6天


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诊断

流行病学史+临床症状


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几乎所有的病例

被唾液中含有病毒的动物(狗)咬伤、抓伤或被舔及粘膜、破损皮肤

几乎所有的病例

被唾液中含有病毒的动物(狗)咬伤、抓伤或被舔及粘膜、破损皮肤

吸入病毒气溶胶 (在实验室环境, 蝙蝠居住的洞穴)

极少数病例

人与人之间的传播 :器官移植

被感染的患者咬伤或被唾液污染而感染,尚无确切报道


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诊断标准

  • 临床症状

    • 愈合的咬伤伤口或周围感觉异常、麻木发痒、刺痛或蚁走感。出现兴奋、烦躁、恐惧,对外界刺激如风、水、光、声等异常敏感。

    • “恐水”症状,伴交感神经兴奋性亢进(流涎、多汗、心律快、血压增高),继而肌肉瘫痪或颅神经瘫痪(失音、失语、心律不齐)。


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诊断标准

  • 实验室检查

    • 免疫荧光抗体法检测抗原:发病第一周内取唾液、鼻咽洗液、角膜印片、皮肤切片,用荧光抗体染色,狂犬病病毒抗原阳性,或用RT-PCR方法检测狂犬病毒核酸阳性 。

    • 细胞培养法从病人标本中分离到狂犬病毒。

    • 死后脑组织标本病毒分离阳性或荧光抗体染色阳性或检到内基氏小体。


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诊断标准

  • 入院后的实验室诊断:

    • 免疫荧光抗体法检测病毒抗原

    • RT-PCR方法检测病毒核酸

  • 死后的实验室诊断

    • 脑组织标本抗狂犬病毒荧光抗体染色阳性

    • 脑组织中病理切片存在Negri 小体

    • 脑组织标本中分离到病毒

    • Negri小体 在神经细胞变性时其胞浆内可见到嗜酸性包涵体,圆形或卵圆形、直径约3~10μm,称Negri body(内基小体)。多见于狂犬病


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病死率

 狂犬病的病死率为100%

 至今没有被证实有治愈的例子

上世纪70年代曾有3例被认为治愈的病例,但最终被否认,

其理由是:

1、其中2例认为是街毒致病,但无检测到狂犬病毒抗原的证

据,也无典型狂犬病症状;最后确认为由于注射粗制脑

组织和鸡胚疫苗的过敏反应。

2、另一例认为是兽医实验人员实验室气溶胶吸入固定毒所

致,事故前一月已预防接种狂犬病疫苗,不应归于治愈

病例。


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儿童狂犬病特殊性

 儿童病例多

发病率高,14岁以下儿童占发病率的60%以上。

 原因

由于儿童个子矮,当狂犬迎面扑来时,极易咬伤头面部、颈部及上肢。与成人易咬伤下肢截然不同的是,儿童被咬的这些部位距中枢神经系统近,伤口处置也有一定难度,血液循环极其丰富,潜伏期短,病情险恶。


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儿童狂犬病特殊性

*儿童体重相对小,狂犬咬伤后,进入伤口的狂 犬病毒在血液中的浓度相对比成人要高出许多 倍。

*致残率高于成人。如咬伤眼部可致盲,咬掉鼻 子、耳朵者可毁容,也有咬掉手指者。

*还有一些孩子虽未被咬伤,但被抓伤、舔伤后,

*未及时告诉家长,未能得到及时处置,未注射 狂犬疫苗,也有发病的可能。


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WHO推荐处理原则

推荐治疗方法

与动物接触类型

分类

I

触摸或喂养动物,舔及完整皮肤

如果有可靠病史,无需处理

II

立刻接种疫苗

无流血多轻度擦伤或抓伤

一处或多处皮肤穿透性咬伤,唾液污染粘膜

III

立刻使用抗狂犬病血清和接种疫苗

上述原则下, 对免疫功能低下者建议首剂狂犬疫苗剂量加倍


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对暴露后的处理原则

III 度咬伤必须按下法处理

1. 立即彻底清洁、处理局部伤口

2. 立即注射马或人的抗狂犬免疫球蛋白

3. 立即注射狂犬疫苗

注意:

 该处理程序无任何禁忌征

 由于潜伏期长,即使咬伤后数月的病人

也应与被刚咬伤者一样同法处理


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◆伤口处理◆

○就地、及时(最好是在咬伤后几分钟内)对伤口进

行清洗消毒:

---可用3%-5%肥皂水或0.1%新洁尔灭或再用清水充分洗涤,

---冲洗伤口的时间应在5~20分钟,

---较深伤口冲洗时,用注射器伸入伤口深部进行灌注清洗,

做到全面彻底。

---再用75%乙醇消毒,继之用浓碘酊涂擦。

WHO推荐的此类局部处理伤口的方法是:“立即用肥皂水、消毒剂或单用清水反复清洗

伤口是绝对必须的;这种措施适用于所有的咬伤,包括可能与狂犬病毒感染无关的创伤。”


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○局部伤口处理愈早愈好,即使延迟1-2天甚至3

-4天也不应忽视局部处理,此时如果伤口已结痂,

也应将结痂去掉后按上法处理。

○伤口不止血、不包扎、不缝合,开放性伤口应尽可能

暴露。

○如果伤口必须包扎缝合(如侵入大血管),则应保证

伤口已彻底清洗消毒并已使用抗狂犬病血清或免疫球

蛋白对伤口“封闭”后再进行 。


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○严重咬伤者伤口周围及底部需要注射抗狂犬病血清,

或使用狂犬病免疫球蛋白。如果经济条件允许,或严

重咬伤,建议联合使用干扰素,以增强保护效果。

○必要时使用抗生素或精制破伤风抗毒素。

WHO推荐的预防狂犬病的最佳方案是:局部伤口的及时严格处理+被动免疫

(注射抗血清或HRIG)+自动免疫(注射狂犬病疫苗)+辅以干扰病毒药物。


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狂犬疫苗的种类

WHO推荐的狂犬疫苗

HDCV人二倍体细胞培养疫苗

PCEC 鸡胚细胞培养疫苗

PDEV 纯化鸭胚疫苗

PVRV 纯化Vero 细胞疫苗非洲绿猴肾传代细胞(Vero细胞)

我国生产的狂犬疫苗

PHKC地鼠肾细胞培养疫苗

PVRV 纯化Vero 细胞疫苗


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狂犬疫苗的接种程序

 暴露前免疫程序

标准免疫程序

0 7 28天

0 28 56天

 暴露后免疫程序

标准免疫程序0 3 7 14 28

标准加强免疫程序0 3 7 14 28 90


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首次剂量需要加倍的病例

在注射疫苗前一天或更早一些时间内注射过免疫球蛋白或抗血清的慢性病人,如肝硬化结核病等

先天性或获得性兔疫缺陷病人

接受免疫抑制剂治疗的病人包捃抗疟疾药物

老年人

于暴露后48小时或更长时间后才注射狂犬疫苗


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对曾经接种过狂犬疫苗的一般 患者再需接种疫苗的意见

  • 在 1 年内接种过全程有效疫苗,被可疑疯动物咬伤者,应于 0 和 3 天各接种一剂疫苗。

  • 在 1 年前接种过全程疫苗,被可疑疯动物咬伤者,则应接种全程疫苗。

  • 在 3 年内接种过全程疫苗,并且进行过加强免疫,被可疑疯动物咬伤者,则应于 0 和 3 各接种一剂疫苗。

  • 接种过全程有效疫苗,并且进行过加强免疫但超过 3 年,被可疑疯动物咬伤者则应接种全程疫苗。


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疫苗注射注意事项

  • 成人:上臂三角肌区;

  • 儿童:大腿前外侧肌肉;

  • 应尽可能用小的注射器以将全部疫苗注射如体内,尤其时0.5ml的疫苗;

  • 冻干疫苗融化时不要将其剧烈震摇起泡;

  • 注意检查疫苗瓶情况。


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为什么人用狂犬病纯化疫苗禁止臀部注射?

  • 因为臀部脂肪较多,疫苗注射后不易扩散,可能会影响免疫效果,所以要求成人在三角肌肌肉注射,而儿童应在大腿前侧区肌内注射,禁止臀部注射。


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背部肌肉注射位置


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大腿肌肉注射位置


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预防免疫,越早越好

感染

一旦感染 (被动物致伤)

在侵入神经系统前及早采取措施

潜伏期

病毒开始在伤口局部复制繁殖

侵入神经系统后没有任何有效手段阻止病程发展

一旦与外周神经结合

前驱症状

临床症状

病毒开始向中枢神经系统移动

一旦症状出现

昏迷和死亡

死亡几乎不可避免


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10

1

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0

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33

36

39

42

被动免疫的原理

在第 0,3,7,14,28天使用单剂量人二倍体细胞培养的狂犬病疫苗后狂犬病毒抗体滴度的变化。

安全期

GMT (IU/ml)

WHO 免疫球蛋白阳转标准

狂犬病高风险感染期需要被动免疫(RIGs)

在疫苗能够产生可检测到的抗体之前(7天),抗狂犬病免疫球蛋白在患者被感染后的第一周提供被动保护。


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暴露后免疫 – 主动免疫

  • 肌肉 接种方案(上臂三角肌,儿童也可注射于大腿前外侧肌)

    • WHO标准 5针肌肉接种方案

  • 肌肉 接种方案(上臂三角肌,儿童也可注射于大腿前外侧肌)

    • WHO标准 5针肌肉接种方案

抗狂犬病免疫球蛋白或免疫球蛋白(III类暴露)

注意两手的操作位置和进针角度

儿童大腿前外侧肌注射示意图


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免疫预防

妊娠妇女接种狂犬病疫苗的有关问题:

  • 我国所有人用狂犬疫苗均为灭活疫苗,灭活疫苗是将病毒彻底灭活,疫苗中不存在活病毒,因此不会对胎儿致畸。

  • 现代狂犬病疫苗已经进行了高度纯化,不含有目前已知的100多种能引起胎儿致畸、致瘤、致突变的药物,因此是安全的。

  • 孕妇暴露于狂犬病后接种狂犬病疫苗无任何禁忌症;到目前为止尚无由于接种狂犬病疫苗而引起胎儿致畸、异常的报道。


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免疫预防

暴露前免疫:

  • 保护

    • 高暴露风险的职业人群

    • 狂犬病高发地区,如果有足够的疫苗供应,可以建议儿童接受暴露前免疫而获得抗体保护

    • 那些可能意识不到暴露的人或没有条件及时进行暴露后处理的人

  • 简化

    • 与暴露后免疫相比,可减少所需疫苗的针次和剂量

  • 不必使用抗狂犬免疫球蛋白


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免疫预防

暴露前免疫:

持续暴露风险的对象 必须接种

  • 狂犬病诊疗、研究人员、疫苗生产者,以及实验室工作人员


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免疫预防

暴露前免疫:

  • 频繁暴露风险的对象应当接种

    • 护士、医务工作者、宠物主人、动物管理员、旅行者和兽医


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免疫预防

暴露前免疫:

  • 儿童 应该考虑接种

    • 儿童被咬伤的风险高于普通人

      • 体形小不足以吓退动物

      • 他们意识不到危险而且也不能避免危险的行为

      • 他们不能保护自己,难以逃离攻击

      • 他们的身高使头面部特别易受攻击,造成发病率高

    • 儿童狂犬病发病的速度快于成人


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免疫预防

特殊情况下的免疫:

  • 伤后延误处理时间如何处置?

    • WHO推荐任何时间均应按新伤者的方法处理伤口和注射疫苗,已经愈合伤口不再进行伤口处理。

  • 延误情况下是否使用抗狂犬病免疫球蛋白?

    • 注射第一针疫苗超过伤后7天者,已无必要使用抗狂犬病免疫球蛋白。


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狂犬疫苗中添加剂安全性问题

人白蛋白:

目前人白蛋白的生产工艺为“低温乙醇法” 经不同浓度的乙醇反复沉淀所得,最终产品还须经60℃ 10小时的专项病毒灭活,经验证该产品有可靠的安全性,

国内外至今尚无使用该产品而感染HIV、HBV、HCV等报道。


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不同牛组织对疯牛病的传染性风险分类

I 类 高度感染 脑脊髓( 眼)

I I类 中度感染 脾脏、扁逃体、淋巴结、回肠、近端大

肠、脑脊液、脑垂体、肾上腺、(硬脑

膜、松果体、胎盘)

III类 低感染性 周围神经、鼻黏膜、胸腺、骨髓、肝、

肺、胰腺

IV类 无感染性 骨骼肌、心脏、乳腺、牛奶、血清、粪

便、肾脏、甲状腺、唾液腺、唾液、卵

巢、子宫、睾丸、附睾、胎儿组织、(初

乳、胆汁、骨骼、软骨组织、结缔组织、

毛发、皮肤、尿液)


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我国狂犬病发病数回升的原因

  • 养犬数及宠物数量增加

  • 咬伤后未及时、彻底清创

  • 未按要求注射抗狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白

  • 使用了低效价人用狂犬病疫苗

  • 未全程、足量、按时接种疫苗


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世界卫生组织狂犬病专家组顾问布雷格博士认为,只要严格遵守世界卫生组织的咬伤后处理原则,狂犬病完全可预防。

“局部处理+抗血清+疫苗”三管齐下的治疗原则


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我们不好意思说再见


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谢 谢!


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