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中性粒细胞缺乏伴发热的处理

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中性粒细胞缺乏伴发热的处理. 四川省医学科学院 . 四川省人民医院 血液科 甘茂周. 主要内容. 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理. 中性粒细胞缺乏伴发热的定义. 发热: 单次口温≥ 38.3℃ 或≥ 38℃ 超过 1 小时 中性粒细胞缺乏: < 500/mcL 或 < 1,000/mcL 并预计在 48 小时下降至≤ 500/mcL. 亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范 (2005) NCCN 癌症相关感染防治指南. 中性粒细胞减少是血液科感染的主要危险因素.

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中性粒细胞缺乏伴发热的处理

四川省医学科学院.四川省人民医院 血液科

甘茂周

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主要内容
  • 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害
  • 肿瘤病人感染风险分级
  • 中性粒细胞缺乏伴发热的处理
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中性粒细胞缺乏伴发热的定义

  • 发热:
    • 单次口温≥38.3℃或≥38℃超过1小时
  • 中性粒细胞缺乏:
    • <500/mcL
    • <1,000/mcL并预计在48小时下降至≤500/mcL
  • 亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2005)
  • NCCN癌症相关感染防治指南
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中性粒细胞减少是血液科感染的主要危险因素
  • 50%~77% 的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少
  • 中性粒细胞数减少是恶性血液病患者血流感染的主要危险因素

恶性血液病患者医院血流感染危险因素分析

  • 回顾调查582例住院恶性血液病患者,对其中30例医院血流感染患者进行单因素分析。结果显示:住院时间>30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者血流感染有关

苏华芳, 等..实用医学杂志. 2007;109-111 .

文细毛, 等.中华医院感染学杂志. 2005; 15(1): 96-99.

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粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者

91.82

(146/159)

组间比较, P<0.05

100

80

60

感染率(%)

29.60

(37/125)

40

16.03

(21/131)

20

0

1.0~

0.5~

0~

中性粒细胞数(×109/L)

感染率=感染例次数/病人例次数

  • 对415 例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示:中性粒细胞数< 0.5 ×109/L 组感染率显著高于中性粒细胞数≥1.0 ×109/L 组

李佩文, 等. 2005;5(11):40-42.

Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132.

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中性粒细胞缺乏伴感染的特点

病程进展迅速

可突然发生脓毒血症 (Sepsis)

早期感染很难通过临床表现与一般病人区别

因其粒细胞计数减少,严重感染的发病率高

可在获得明显微生物学感染证据前死亡

2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer

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粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者

1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析

  • 回顾调查2001~2006年美国1523例菌血症患者,对其进行二变量协方差分析。结果显示:与中性粒细胞数> 0.5 ×109/L的患者相比,中性粒细胞数≤ 0.5 ×109/L 患者的死亡率显著增加

Lin MY,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94.

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初始适当抗生素治疗——降低死亡率

P < 0.001

不适当治疗

60

适当治疗

52

P < 0.001

50

42

40

医院死亡率 (%)

30

24

18

20

24

18

10

0

全因死亡率

感染相关死亡率

  • ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中,接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低

Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.

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不充分的初始经验性抗菌治疗

80

p<0.001

p<0.05

p=0.02

p=0.02

70

正确的抗菌治疗

60

不恰当的抗菌治疗

50

40

病死率(%)

30

20

10

0

菌血症1

社区获得性

菌血症2

金葡菌

菌血症3

呼吸机

相关肺炎4

  • 不充分初始治疗增加死亡率
    • 研究显示,不充分治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4
  • 不充分初始治疗
    • 分离到的病原菌对所使用的药物不敏感5
  • Ibrahim EH et al, Chest 2000; 118:146-155.
  • Valles J et al, Chest 2003; 123:1615-1624.
  • Khatib R et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25:181-185.
  • Teixeira PJZ et al, J Hosp Infect 2007; 65:361-367.
  • The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America,
  • Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416.
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主要内容
  • 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害
  • 肿瘤病人感染风险度分级
  • 中性粒细胞缺乏伴发热的处理
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肿瘤患者感染风险
  • 低危
      • 大多数实体瘤的标准化疗方案
      • 预计中性粒细胞减少小于7天
  • 中危
      • 自体HSCT
      • 淋巴瘤
      • 多发性骨髓瘤
      • CLL
      • 嘌呤类似物治疗(如,氟达拉宾,2-CdA)
      • 预计中性粒细胞减少7-10天
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肿瘤患者感染风险

  • 高危
      • 异基因HSCT
      • 急性白血病
        • 诱导
        • 巩固
      • 阿仑单抗(CAMPATH)治疗
      • 大剂量皮质激素治疗GVHD
      • 预计中性粒细胞减少大于10天
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肿瘤患者感染的易患因素

  • 中性粒细胞减少
  • 肿瘤相关性免疫缺陷
  • 粘膜屏障破坏
  • 脾切除和功能性无脾
  • 糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用
  • 造血干细胞移植
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主要内容
  • 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害
  • 肿瘤病人感染风险分级
  • 中性粒细胞缺乏伴发热的处理
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中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价

  • 特殊的病史和体检:
    • 血管穿刺及置管
    • 皮肤
    • 肺和鼻窦
    • 消化道(口腔,咽,食管,小肠,直肠)
    • 会阴/肛周
  • 补充病史信息:
    • 主要合并疾病 最后一次化疗的时间
    • 以前有记录的感染史 最近抗生素治疗/预防
    • 医学史 HIV状态
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中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价

  • 接触史:
    • 家中成员有无相似症状
    • 宠物接触史
    • 旅游史
    • 结核暴露史
    • 最近血液制品使用史
  • 实验室/放射学评价:
    • 血常规包括分类,PLT,BUN,肌酐,电解质,LFT
    • 尿液分析
    • 血氧饱和度
    • 有呼吸道症状和体征的病人查胸部X线
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中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查

血培养×2次(每次2瓶,每瓶至少10ml)

尿培养(有症状时)

  • 特殊部位培养:
    • 腹泻(难辨梭状芽胞菌,肠道病原菌检测)
    • 皮肤(穿刺/活检皮肤病变或伤口)
    • 血管穿刺处皮肤(有炎症时,常规/真菌/分枝杆菌)

病毒培养:

    • 粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变
    • 鼻咽部呼吸道病毒(有症状,特别是季节性爆发期间)
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中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗

经验性治疗选择应基于:

  • 感染风险评估
  • 潜在的感染病原菌
  • 感染部位
  • 当地抗生素敏感性方式
  • 有无器官功能不全/药物过敏
  • 既往的抗生素治疗史
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住院

静脉治疗

感染风险评估

高危(以下任一因子):

  • 住院期间发热
  • 明显的医学合并症或临床不稳定
  • 预计严重粒细胞减少延长:≤100/mcL及≥7天
  • 肝功不全(转氨酶>正常值5倍)
  • 肾功不全(肌酐清除率<30mL/分)
  • 未控制/进展性肿瘤
  • 临床表现为肺炎或其它复杂感染
  • 使用阿仑单抗
  • 3-4级粘膜炎
  • MASCC风险指数小于21
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住院

  • 门诊治疗

  • 家庭治疗(设施良好的选择性低危病人)

感染风险评估

低危(无以上因子,并具有多数以下情况):

  • 门诊病人出现发热
  • 无需要住院治疗或密切观察的相关急性合并疾病
  • 预计严重粒细胞减少持续时间短(≤100/mcL<7天)
  • 体能状态良好(ECOG 0-1)
  • 无肝功不全
  • 无肾功不全
  • MASCC风险指数≥21
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MASCC风险计分模型

  • 特征分值
  • 疾病负荷
    • 无或轻微症状 5
    • 中度症状 3
  • 无低血压 5
  • 无COPD 4
  • 实体瘤或血液肿瘤既往无真菌感染 4
  • 无脱水 3
  • 门诊病人 3
  • 年龄<60岁 2

Klastersky J, et al. J Clin Oncol 2000; 18(16): 3038-51.

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粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌
  • 早期——细菌为主
    • 常见G+菌——凝固酶阴性葡萄球菌﹑金黄色葡萄球菌﹑草绿色链球菌和肠球菌
    • 常见G-菌——大肠杆菌类(如埃希氏大肠杆菌﹑克雷伯菌属、肠杆菌属)和铜绿假单胞菌。
    • 常见病毒——单纯疱疹病毒(HSV)﹑呼吸道合胞病毒(RSV)﹑副流感病毒和流感病毒A和B。
  • 后期——念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。
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NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗

  • 静脉单药治疗(选择其一):
    • 亚胺培南/西司他丁(1级)
    • 美罗培南(1级)
    • 哌拉西林/他唑巴坦(1级)
    • 头孢吡肟(1级)
    • 头孢他啶(2B级)
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NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗

  • 静脉抗生素联合治疗:
      • 氨基糖甙类+抗假单胞菌青霉素(1级)±β-内酰胺酶抑制剂(1级)
      • 氨基糖甙类+广谱头孢菌素(头孢吡肟,头孢他啶)
      • 环丙沙星+抗假单胞菌青霉素(1级)
      • 不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或奎奴普丁/达福普汀
imipenem monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients
Imipenem monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients

Freifeld AG, Walsh T, Marshall D, et al. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):165-76.

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A Randomized, Open-Label, Multicenter Comparative Study of the Efficacy and Safety of Piperacillin-Tazobactam and Cefepime for the Empirical Treatment of Febrile Neutropenic Episodes in Patients with Hematologic Malignancies

Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):447-59. Epub 2006 Jul 10.

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Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient.

Am J Med. 1996 Jun 24;100(6A):83S-89S

2010 idsa
2010 IDSA指南

低危

高危

不需要万古

需要万古

口服用药

静脉用药

万古霉素

+

氨基糖甙类+

碳青酶烯类

(泰能、美平)

头孢他啶

马斯平

特治星?

碳青酶烯类

(泰能、美平)

头孢他啶

马斯平

特治星?

氨基糖甙类+

碳青酶烯类

(泰能、美平)

头孢他啶

马斯平

特治星?

环丙沙星

+

阿莫西林/克拉维酸

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抗细菌药

  • 在中性粒细胞减少性发热的随机试验中,最近的荟萃分析显示头孢吡肟增加死亡率。 Yahav D,et al. Lanct Infect Dis 2007; 7(5): 338-348
  • 哌拉西林/他唑巴坦可干扰半乳甘露聚糖检测。
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经验性治疗后随访

  • 特定部位检查
  • 实验室检测和培养:

复查血培养,记录细菌血症﹑真菌血症清除情况

  • 评价治疗反应和药物毒性:

发热趋势

感染的症状和体征

  • 评价药物毒性包括重要器官毒性(LFT和肾功能检测,至少每周2次)
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3-5天内评价对经验治疗的反应

有反应

  • 发热趋势下降
  • 感染的症状和体征稳定或改善
  • 病人血流动力学稳定
  • 不改变初期经验治疗方案
  • 如果初期治疗中已用万古霉素,继续治疗疗程
  • 初期抗生素至少用至中性粒细胞计数≥500/mcL并继续增加时
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感染治疗持续时间建议

感染部位及病原菌 治疗持续时间

皮肤/软组织 7-14天

血源感染(无并发症)

革兰氏阴性菌 10-14天

革兰氏阳性菌 7-14天

金葡菌 第一次血培养阴性后≥ 2周

酵母菌 第一次血培养阴性后≥2周

注:对具体病人而言可能需要修改。

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感染治疗持续时间建议(续)

感染部位及病原菌 治疗持续时间

鼻窦炎 14-21天

细菌性肺炎 10-21天

真菌

念珠菌 血培养第一次阴性后最少2周

霉菌(如曲霉菌) 最少12周

注:下列情况考虑拔除导管——念珠菌,金葡菌,铜绿假单胞菌,棒状杆菌,不动杆菌和黄杆菌属

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继续目前的抗生素治疗:不必要单纯以中性粒细胞减少性发热为基础来调整抗生素继续目前的抗生素治疗:不必要单纯以中性粒细胞减少性发热为基础来调整抗生素

稳定

  • 广谱覆盖包括厌氧菌﹑耐药G-杆菌和耐药G+菌
  • 考虑加G-CSF或GM-CSF(2B级)
  • 确保覆盖念珠菌
  • 咨询感染科专家

不稳定

3-5天内评价对经验治疗的反应

无反应

  • 持续或间歇性发热
  • 感染的症状和体征无改善
  • 血流动力学不稳定
  • 血培养持续阳性
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3-5天内评价对经验治疗的反应

  • 经验性抗生素治疗≥4天仍发热者,考虑具有抗霉菌活性的抗真菌治疗。
  • 对威胁生命的难治性细菌或真菌感染,考虑粒细胞输注(2B级)
  • 治疗持续时间依赖于临床过程﹑中性粒细胞恢复情况﹑药物毒性及感染科专家的意见
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停止治疗

  • 继续目前方案直至中性粒细胞恢复

  • 改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复(环丙沙星500mg Q8h+阿莫西林/克拉维酸钾500mg Q8h)

  • 如果病人保持稳定,考虑7-14天后停止抗生素(2B级)

治疗有反应的病人不明原因发热的处理

中性粒细胞≥500/mcL

中性粒细胞

<500/mcL

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正确使用万古霉素和其它抗G+药物

万古霉素不应在发热和中性粒细胞减少的初期治疗中常规使用。除非有以下相关性严重感染:

  • 明显的、严重的导管相关性感染
  • 最终鉴定及敏感性检测之前,血培养为G+菌
  • 已知为耐青霉素/头孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植
  • 低血压或败血症休克而没有鉴别出病原菌
  • 软组织感染
  • 高危感染草绿色链球菌,菌血症(2B级)
  • 严重粘膜炎和接受喹诺酮或TMP-SMX预防
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正确使用万古霉素和其它抗G+药物

  • 如果未鉴别出耐药Gram阳性感染(如MRSA),且无临床适应症,应在2-3天停用万古霉素。
  • 利奈唑胺﹑奎奴普丁/达福普汀和达托霉素指定用于有记录的耐万古霉素病原菌(如VRE)感染或不适合万古霉素的病人。
  • 利奈唑胺考虑用于呼吸机相关性MRSA肺炎。
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辅助治疗

以下措施可能有用:

  • G-CSF/GM-CSF(2B级)在以下临床情况可以考虑:

肺炎

侵袭性真菌感染

进展性感染(任何类型)

  • 粒细胞输注(2B级)

侵袭性真菌感染

G-杆菌感染对适宜的抗微生物治疗无反应

  • 静脉免疫球蛋白

与更昔洛韦联合治疗巨细胞病毒肺炎

严重低丙种球蛋白血症,考虑IVIG(2B级)

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结 语
  • 在预防和治疗癌症病人中性粒细胞减少伴感染方面已取得了显著进步。
  • 根据病史、查体、影像学和实验室资料进行特殊病原菌危险度分层。
  • 抗假单胞菌β-内酰胺药物的出现,以及中性粒细胞减少性发热时经验性抗细菌治疗的常规使用,使得细菌感染的死亡率下降。
  • 强力细胞毒性化疗,以及接受异基因干细胞移植,使机会性病毒和真菌感染成为这些病人一个重要的死亡原因。
  • 抗生素耐药性病原菌的日益增加,对临床医生使用抗生素提出了挑战。
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