POLIPOSI E CANCRO DEL COLON
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POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma. Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo. Handford H. Disseminated polypi of the large intestine becoming malignant;

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POLIPOSI E CANCRO DEL COLON

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Presentation Transcript


Poliposi e cancro del colon

POLIPOSI E CANCRO DEL COLON


Poliposi e cancro del colon

Sequenza adenoma-carcinoma

Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo

Handford H. Disseminated polypi of the large intestine becoming malignant;

strictures (malignant adenoma) of the rectum and of the splenic flexure of the colon;

secondary growths in the liver. Trans Path Soc London 1890:133-7.

(quasi…) tutti i carcinomi del colon e del retto originano da un polipo


Poliposi e cancro del colon

Sequenza adenoma-carcinoma

Alcune considerazioni epidemiologiche

Considerati come gruppo, i pazienti con adenoma sono in media 5 anni più giovani dei pazienti con carcinoma (tempo di progressione)

Adenomi di dimensioni maggiori più facilmente esprimono anomalie genetiche, cromosomiche o istologiche (adenomi progenitori di carcinomi)

La distribuzione anatomica di adenomi e carcinomi è simile


Poliposi e cancro del colon

Biologia molecolare della trasformazione maligna

Il carcinoma colo-rettale si presta bene a questi studi

- i pezzi operatori (polipi) sono frequenti (alta prevalenza della malattia) e possono essere asportati ed analizzati

- le poliposi familiari e HNPCC sono malattie trasmissibili geneticamente (possibile la ricerca di specifici difetti)


Poliposi e cancro del colon

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Da un punto di vista clinico, la FAP si definisce come la presenza di > 100 polipi

Bussey HJR. Familial Polyposis Coli. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1975.

Lo sviluppo dei polipi è dipendente dall’età, e i primi diventano evidenti nella pubertà

Un certo numero di polipi adenomatosi in un adolescente è quindi fortemente sospetto di FAP (specie se associato a familiarità)


Poliposi e cancro del colon

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Alla fine della seconda o terza decade sono presenti > 100 polipi

La loro progressione in carcinoma è virtualmente certa

Istologicamente, gli adenomi della FAP sono indistinguibili dagli adenomi nel carcinoma sporadico del colon

FAP, Sindrome di Gardner e sindrome di Turcot sono separate dalla presenza di manifestazioni extradigestive (osteoma mandibola, cisti sebacee, fibromi, lipomi, tumori desmoidi, ipertrofia epitelio pigmentato retinico; tumori cerebrali)


Poliposi e cancro del colon

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Primi indizi sulla localizzazione del gene della poliposi adenomatosa del colon datano al 1986

Metodo del linkage- localizzazione di APC sul cromosoma 5

Herrera L, Kakati S, Gibas L, Pietrzak E, Sandberg AA. Gardner syndrome in a man with an interstitial deletion of 5q. Am J Med Genet 1986;25:473-6.

Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, Bussey HJ, Ellis A, Gorman P, et al. Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 1987;328:614-6.

Leppert M, Dobbs M, Scambler P, O’Connell P, Nakamura Y, Stauffer D, et al. The gene for familial polyposis coli maps to the long arm of chromosome 5. Science

1987;238:1411-3.


Poliposi e cancro del colon

Carcinoma colorettale sporadico e APC

60-80% degli adenomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC

60-80% dei carcinomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC

Mutazioni somatiche di APC sono un evento molto precoce nella sequenza adenoma-carcinoma

Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, Bryan TM, Hamilton SR, Thibodeau SN, et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis. Nature 1992;359:235-7.

Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, et al. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster in the APC gene. Hum Mol Genet 1992;1:229-33.


Poliposi e cancro del colon

wnt signaling pathway

Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10:721-33).


Poliposi e cancro del colon

APC e interazione con wnt signaling pathway

APC influenza la cascata wnt mediante interazioni con β-catenina

APC mutato ha affinità ridotta per β-catenina, che viene degradata in minor misura

A livello nucleare β-catenina induce trascrizione fattori di crescita fra cui oncogeni C-Myc, Cyclind 1 e metalloproteinasi

Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10:721-33.


Poliposi e cancro del colon

K-Ras

Alterato nel 9% degli adenomi < 1 cm

Alterato nel 58% degli adenomi >1cm

Alterato nel 47% dei carcinomi

K- Ras ha quindi un ruolo più tardivo nella prgressione adenoma-carcinoma

Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert

M, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319:525-32.


Poliposi e cancro del colon

p53

Alterato nel 8% degli adenomi

Alterato nel 53% dei carcinomi focali (“carcinoma in adenoma”)

Alterato:displasia lieve- 7%

displasia moderata-14%

carcinoma focale- 53%

Frequenza in aumento

p53 è associato con la trasformazione finale adenoma- carcinoma

Ohue M, Tomita N, Monden T, Fujita M, Fukunaga M, Takami K, Yana I, Ohnishi T, Enomoto T, Inoue M, et al. A frequent alteration of p53 gene in carcinoma in adenoma of colon. Cancer Res. 1994 Sep 1;54(17):4798-804.


Poliposi e cancro del colon

Biologia molecolare della trasformazione maligna

La carcinogenesi del polipo è una sequenza di eventi molecolari che attivano oncogeni e disattivano oncogeni soppressori


Poliposi e cancro del colon

Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert

M, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319:525-32.


Poliposi e cancro del colon

Fattori di rischio carcinoma del colon

Obesità, diabete, dieta ipercalorica e priva di scorie…..

Fattori ambientali “puri”?


Poliposi e cancro del colon

Gastroenterology 2005

Spin-off di studio di screening CRC, eseguita di routine flexi-sig

480 pz. arruolati, 202 con adenoma

Determinazione su siero di insulina, IGF-1, IGFBP-3

IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina più elevati nei pz. con polipo adenomatoso, e particolarmente se polipo adenomatoso avanzato

IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina funzionano come fattori di crescita

Obesi a rischio non perché obesi ma perché insulino-resistenti e iperinsulinemici


Poliposi e cancro del colon

NSAIDs e diminuzione rischio CRC

Numerose evidenze: assunzione cronica di NSAIDs riduce rischio CRC

1- meccanismo COX-2-legato

PG elevate in polipi adenomatosi e carcinomi

Pugh S, Thomas GA. Patients with adenomatous polyps and carcinomas have increased colonic mucosal prostaglandin E2. Gut 1994;35:675-8.

2- meccanismo COX-2 indipendente

Induzione apoptosi

Piazza GA, Rahm AK, Finn TS, Fryer BH, Li H, Stoumen AL, et al. Apoptosis primarily accounts for the growth-inhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cycle arrest, and p53 induction. Cancer Res 1997;57:2452-9.


Poliposi e cancro del colon

Sintomi

Polipi e cancro possono essere asintomatici a lungo

Il sintomo più comune è il sanguinamento

I polipi comunemente non danno alterazioni dell’alvo

Le alterazioni dell’alvo in caso si cancro sono legate alla sede

Perforazione ed occlusione intestinale possono essere i sintomi di esordio


Poliposi e cancro del colon

Diagnosi e stadiazione

Colonscopia- RX clisma D.C.

RX torace ed ecografia epatica

VS.

TC toraco-addominale con MdC

RMN o ecografia transrettale per tumori del retto (estensione radiale, linfonodi, mesoretto)

Markers tumorali preoperatori


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