直肠癌综合治疗的新进展
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直肠癌综合治疗的新进展. 成都肛肠专科医院 曹暂剑. 我国大肠癌-直肠癌 50 %- 60 %. 中低位 1/3-2/3 发病率有增无减 死亡率居高不下 五年生存率 II 期 60%-80% III 期 30%-60% IV 期 <5%. 目前初次诊断时的分期比例. II 期 20%-30% III 期 30%-40% IV 期 20%-25%. 尚能切除大肠癌影响预后因素.

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直肠癌综合治疗的新进展

成都肛肠专科医院

曹暂剑


50 60
我国大肠癌-直肠癌50%-60%

中低位1/3-2/3

发病率有增无减

死亡率居高不下

五年生存率 II期 60%-80%

III期 30%-60%

IV期<5%


目前初次诊断时的分期比例

  • II期 20%-30%

  • III期 30%-40%

  • IV期 20%-25%


尚能切除大肠癌影响预后因素

  • 病理T/N分期

  • 组织学分级

  • 血管累及

  • 肿瘤组织学类型和切缘(侵润)

  • 部位

  • 肿瘤穿孔或梗阻

  • 淋巴累及\神经累及\瘤周淋巴累及

  • 微卫星不稳定性


中低位直肠癌的术前评估

~直肠指诊准确率 67-83%

American society Of Colorectal Sureongs,ASCRS

肿瘤病变部位

肉眼表现

分化程度

固定程度

环周受累情况

骶前淋巴结肿大

影像检查


影像

  • 术前MRI

  • 直肠腔内超声(Transrectai

    ultrasound,TRUS)

  • 直肠内镜淋巴闪烁摄影术(PL)

  • 电视腹腔镜联合腹腔内窥镜超声(LLU)

  • 放射免疫显像(Radioimmunoscientigraphy,RIS)


中低位直肠癌的综合治疗

术前辅助放疗及化疗

  • 术前40~50 Gy, 4~5周, 4-6周后手术

  • 小剂量短疗程25~30Gy, 1周后手术

  • 术前化疗可提高放疗敏感性


争议

  • Holm等1339例直肠癌前瞻性随机研究SRCT

    放疗后总体生存率并无改善

  • 瑞典1168例术前放疗远期生存率有所提高

    (58% vs 48%)


术前化放疗

  • Glimelius综合131篇文献25351例病人系统评价,证实术前化放疗可增加低位直肠癌手术保肛率

  • 美国外科肿瘤年会(ASCO)术前联合应用放化疗新辅助治疗,可使肿瘤缩小和降期

    有利于保肛手术成功率

    降低复发率

    对生存期无何不利影响


1826 lisfrane 200
1826年Lisfrane首次报道直肠癌,至今已近200年历史

1908Miles首创APR作为直肠癌根治的金标准术式也已近百年

80年代以后逐渐转变为当前的低位或超低位前切除术为主的外科治疗


癌肿根除,挽救生命

根治手术目标

兼顾

  • 治愈疾病

  • 根除癌肿,改善生活质量

  • 保全功能


国内尚存不同观点

  • 保肛手术达不到根治效果,术后局部复发率高

  • 腹会阴切除术后出现局部复发室不可避免的

  • 保肛手术后出现局部复发是手术问题


国内外已有大量资料证明

  • 腹会阴切除术与低位前切除术

  • 5年生存率

  • 局部复发率

  • 无显著差异


根治手术:既不能为保肛而违反根治手术原则,又不能借根治手术之名,任意牺牲肛门

  • 如何两全其美?

  • 严格掌握手术指征

    灵活性原则—切缘和剥离面必须无癌残留

  • TME


当前外科医师面临的挑战

  • 直肠癌手术

根治性

功能性

安全性


低位直肠癌的外科治疗

  • 1982 Bill Heald 提

    Total Mesorectal Excision,TME

  • 1997 Heald136例低位直肠癌TME,

    局部复发率4%

  • 已被大多数学者接受


20年来直肠癌外科治疗中最为突出的两大成就

  • 结肠贮袋肛管吻合术

  • 直肠系膜全切除


TME适应症

  • 直肠中下段癌

  • T3期以下的肿瘤,癌肿未侵出浆膜层

  • 大多数适合低位前切除的直肠癌病人


TME的原则

  • 直视下操作

  • 在骶前间隙中

  • 锐性分离

  • 保持盆筋膜脏层完整性

    直肠系膜切除长度比肠管长5CM以上


Tme 4
TME的4个结果

  • 降低局部复发率

  • 提高保肛手术成功率

  • 提高手术后的排尿生殖功能

  • 提高术后5年生存率


关注问题

  • TME并不能消灭局部复发

  • 局部复发与病人的病期密切相关

  • 病期越晚,复发率越高

  • 目前临床仍以中晚期病变为主(70%以上)


Sphincter preservation safety margin
括约肌保留的手术(sphincter preservation)和安全切缘(safety margin)

  • 大量研究认为,保肛手术距肿瘤远切

    2CM是安全的

  • TME的广泛开展

  • DST的应用

    低位前切除(low anterior resection,LAR)

    多于(abdominoperitoneal resection)


安全切缘

  • Black 癌远切缘2-3cm

  • 郁宝铭 3cm

  • 欧美 2cm

  • 日本大肠癌研究会 2cm

  • 中国大肠癌专家委员会 3cm


直肠癌保肛手术的理论基础

  • 大量研究证明

  • 腹膜返折以上淋巴扩散只向上方

  • 腹膜返折以下淋巴扩散主要向上

  • 只有少数高度恶性或晚期癌向上

    方淋巴管被癌栓堵塞时才逆向上方


低位直肠癌保留肛门的合理性及可能性

  • 直肠癌的淋巴扩散主要是向上,尤其是腹膜返折以上的癌肿极少向侧方和下方扩散,仅高度恶性或晚期癌肿在向上的淋巴管被癌栓堵塞以后才会逆行向下扩散,而且扩散的范围多数不到2.5cm

  • 只要完好地保留肛管、肛管括约肌、肛提肌,便可保留肛门,维持正常的排便功能


保肛手术局部复发率

  • 1984年Philpsher 10%

  • 1989年Wamekka 15%

  • 1986年Malmberg 0-32%

  • 1992年郁宝铭 10.9%

  • 1996年Aitkerm 0%(0/64)

  • 1997年Enker 5%(148)

  • 1996年郁宝铭 4.4%

  • 1999年邱辉忠 5.8%(120)

  • 2001年Heald 3%(405例TME)


低位直肠癌保留肛门

  • 经腹直肠癌切除术(Dixon手术)

  • 经腹直肠癌切除、经肛门吻合术(Parks手术)

  • 结肠贮袋肛管吻合术(Pare手术)

  • 双吻合器吻合法(DST).三吻合器

  • 经耻骨低位直肠癌切除术

  • 经腹骶联合切除术

  • 直肠癌局部切除


直肠癌局部切除的适应证

  • Breen等[2]认为直肠癌局部切除应切去整个肿瘤以及肿瘤边缘的正常组织,合适地选择患者是手术成功的关键。他们认为理想的选择应是:

  • (1)肿瘤直径应小于4cm;

  • (2)肿瘤占据肠管周径小于40%;

  • (3)未触及直肠系膜表面的淋巴结


直肠癌保肛手术的适应证

(1)直肠充分游离后癌灶下缘距齿状线不少于6cm,切除肿瘤远侧3cm正常直肠后,倘若肛提肌、肛管括约肌和肛管无损时可考虑保肛手术。残留直肠在2~3cm时可考虑双吻合器吻合,假如残留直肠小于1cm,应选做Parks手术

(2)对于局部已有广泛浸润的低位直肠癌,组织分型又属未分化癌或黏液癌以及腹股沟淋巴结已有转移时,仍以APR为宜。

(3)当癌灶局限于黏膜或黏膜下层,癌体直径小于3cm,占据肠壁小于40%者以及组织分型又属于低度恶性时可行局部切除。

(4)对于女性低位直肠癌患者,尤其是当癌灶位于直肠前壁时,保肛手术应慎用,除非同时施行后盆腔清除术。


Dehni 454 64 lar
Dehni 454例中,64%LAR

美国 欧洲

低位直肠癌18%-27%LAR


热疗联合放疗 化疗

  • 术前热疗+放疗+化疗三联方案(Preoperative hyperthermia-radiochemotherapy,HRC)

  • 问题

    加温 控温 测温


术后放疗的适应证为:

  • ①肿瘤穿透肠壁;

  • ②周围淋巴结转移;

  • ③相邻脏器受累;

  • ④有残存病灶。

  • 放疗应尽可能在术后1月内开始,如有手术并发症,则可适当后延。原发性直肠癌T3-4N0-1M0患者需行术后综合治疗,包括6疗程的5-Fu为主的化疗,在3~4疗程时同行盆腔放疗。建议术后盆腔的放疗剂量为45Gy-45.8Gy,缩野后总剂量可达50.40Gy,如缩野后能避开小肠,可提高到54Gy,<45Gy或>54Gy则被认为是不合适的〔5


多项研究表明,分期为T3-4N1-3M0的患者,单纯手术的复发率为20%~40%

术后放疗可使复发率降至10%~20%

低位直肠癌腹会阴切除术后会阴复发率为8%~30%

术后放疗可使会阴复发率降至2%以下〔15~17〕


欧洲胃肠肿瘤研究组(GITSG)对500例患者行术后放疗,

中位随访80个月,

发现单纯手术组复发率为55%,

而术后联合放疗化疗组则为33%〔19


术后放疗缺点

(1)术后局部组织因纤维疤痕反应,缺血、血氧降低,影响放疗效果;

(2)正常肠段接受放疗后增加放射性肠炎及吻合口狭窄的发生率;

(3)小肠坠入盆腔接受放射后更易发生放射性小肠炎、放射性肠粘连致梗阻等,甚至引起会阴小肠瘘。


术中放疗的适应证:

  • ①不能切除的晚期直肠癌;

  • ②无远处转移者;

  • ③手术探查时肿瘤与邻近脏器有粘连或固定,病理证实有残存病灶,临床认为局部有高度复发危险的区域;

  • ④切缘阳性或切缘5mm内有肿瘤,附近有微小转移灶。

  • 选择9~15MeV的电子线,剂量15~20Gy,参考点选在90%等剂量曲线上


术中放疗特点:

  • ①术中暴露良好,能在直视下安放限光筒,使电子线直接照射肿瘤病灶或较难切除而又有可能有转移的淋巴结;

  • ②对小肠、输尿管等正常器官可置于射野外,减少或避免产生放射性损伤及并发症;

  • ③如需补充外照射,可降低外照射剂量,使局部得到理想的准确的高剂量照射


术前放疗优点

(1)局部组织血氧供应好,对放射的敏感性较高;

(2)肿瘤缩小,病变降期,可提高行根治手术的比例;

(3)发生放射性直肠炎和放射性肠粘连、梗阻的机率显著降低


辅助化疗适应症

  • 1990年 美国国立卫生研究所推荐

  • 术后辅助化疗为III期结肠癌的标准治疗

  • 术后辅助放化疗为II.III期直肠癌的标准治疗


推荐结.直肠癌治疗标准

  • DukesA. B1:随访

  • DukesB2.B3:根据病例复发危险程度进行

    个体化辅助治疗 (直肠癌应配

    合放疗)

  • DukesC: 以5FU为基础药物的6疗程正

    规化疗(直肠癌配合放疗)


Stamos1998 2 j am coll surgeon
Stamos1998.2在J Am Coll Surgeon

  • 透壁和淋巴结阳性的直肠癌采用术后辅助放疗和化疗已成常规

  • 在美国,肛管癌采用放化疗已成为标准方案


Nagle
Nagle

  • 561例直肠癌

  • 单纯手术组 2年85%局部复发

  • 术后放疗组 2年50%局部复发


辅助化疗进展

  • 上世纪90年代前 ,5FU基本药物

  • 1990-1994辅助治疗5FU+LVor左旋咪唑优于不辅助治疗

  • 1998 5FU/LV优于5FU/左旋咪唑

  • 1998 5FU/LV治疗6月与12月相同

  • 1998 左旋咪唑不必与LV联用

  • 1998 高剂量LV=低剂量LV

  • 1998 每周给药方式=每月给药方式


辅助化疗进展

  • 1998 5FU/LV辅助化疗标准方案

  • 2001 老年人=“青年人”

  • 2002 持续静脉滴注比静脉推注安全

  • 2003 FOLFOX4优于5FU/LV

  • 2004 FOLFOX4 成为辅助化疗

新标准

2004 FOLFOX4 成为辅助化疗


Mosaic
MOSAIC试验

  • 2000 de Gramon证明FOLFOX在

    有效率/无进展生存期(PFS)/总生存期(OS)均超过LV5FU2

    2004 Goldberg得出FOLFOX优于IFL

    1998.10-2001.1 20个国家2246例


Folfox4 d1
FOLFOX4 D1

  • 甲酰四氢叶酸 200mg/m2点滴

  • 奥沙利铂85mg/m2+5% GS250-500ml

    以Y型管连接,同时静点,120分钟滴完.

  • 5FU400mg/m2 2-4分钟静推

  • 5FU600mg/m2+5%GS500ml连续静点,22小时滴完


Folfox4 d2
FOLFOX4 D2

  • 甲酰四氢叶酸 200mg/m2静脉点滴120分钟

  • 5FU400mg/m2 2-4分钟静推

  • 5FU600mg/m2+5%GS500ml连续静点,22小时滴完

  • D2不用奥沙利铂


Folfox4
FOLFOX4

  • 每二周重复一次,共12个周期

  • 不需计算药物浓度的曲线下面积(AUC)

  • 不需预先水化

  • 预先给止吐剂 5HT3受体拮抗剂与地塞米松


Iii 3 dfs
III期大肠癌辅助化疗 3年DFS

  • 观察组 44%-52%

  • 5FU/LV 61%-67%

  • X-ACT -卡培他滨 64.2%

  • FOLFOX 72%


Xeloda
Xeloda是新型口服弗嘧啶甲氨酸盐

  • Cox605例

  • Xeloda(2500mg/m2,3w一疗程 ,有效率 23.2%

  • 5FU+LV(LV20mg/m2,5FU425mg/m2,d1-d5,4W一疗程,有效率15.5%

  • PFS相似

  • 将取代5F-U.LV


直肠癌肝转移的化疗

  • 肝动脉灌注化疗

  • 手术肝动脉.门静脉插管法

  • 术后腹腔化疗

  • FUDR.5FU.ADM.CDDP.HCPT


复发和转移

  • 长期以来,复发和转移的出现意味着患者进入了晚期——第4期

  • 局部复发后予单纯放疗虽有50%~90%的患者暂时性症状缓解,但往往放疗后5个月内局部复发病变又进展,并于复发诊断明确后2年内死亡

  • 积极地再次手术,术后再复发率高达77%[13];放疗加手术的再次复发率仍有40%[14,15


最近报道采用术前化、放疗加手术再加术后化疗或术前化、放疗加手术再加术中放疗和术后化疗,使大部分原来不能切除的病灶变为可切除,而且最近报道采用术前化、放疗加手术再加术后化疗或术前化、放疗加手术再加术中放疗和术后化疗,使大部分原来不能切除的病灶变为可切除,而且50%以上施行了根治性切除

切除病例的3年生存率达82%,

不能切除的3年生存率38%


在肝转移的病例,采取全身化疗加区域化疗再加积极手术的方针在肝转移的病例,采取全身化疗加区域化疗再加积极手术的方针

可使16%不能切除者变为可切除

且术后5年生存率达40%[17],与一期肝切除的疗效相同


无法手术切除的局部广泛浸润或腹腔播散的病例无法手术切除的局部广泛浸润或腹腔播散的病例

也可以通过区域动脉灌注化疗

腹腔温热化疗等方法使患者的生活质量得到改善和生存期得已延长


总之,综合治疗已成为当前治疗癌肿的重要手段和研究热点。总之,综合治疗已成为当前治疗癌肿的重要手段和研究热点。

人们已经认识到外科手术切除能力的局限性,需要有新的治疗方法来充实现有的综合治疗内容,以提高疗效。


Thank you,Good-bye总之,综合治疗已成为当前治疗癌肿的重要手段和研究热点。


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