Pathologie inflammatoire i inflammation aigu
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Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë. Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne. Ressources. Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins Sixth Edition 1999, pp 50-88. Optionnelles:

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Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë

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Presentation Transcript


Pathologie inflammatoire IInflammation aiguë

Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic

Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne


Ressources

Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins

Sixth Edition 1999, pp 50-88.

Optionnelles:

-Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and

Leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell:76, 301-314, 1994.

-Lasky LA. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrate

Information during inflammation. Science:258, 964-969, 1993.


Manifestations d ’une inflammation aigue


Manifestations d ’une inflammation aigueselon Celsus (200 AD)

  • rougeur (rubor)

  • chaleur (calor)

  • douleur (dolor)

  • tuméfaction (tumor)

  • perte de fonction (functio laesa, ajouté par Rudolph Virchow)


Infarctus du myocarde: l ’inflammation qui suit la nécrose


La nécrose génère une réaction inflammatoire

Rubin & Farber, Pathology, 1994


Réaction inflammatoire

  • Réponse locale physiologique d ’une tissu à une agression

  • Lésions cellulaires inflammation réparation

    • effets bénéfiques: destruction de l ’agresseur (bactéries), limitation des dégats

    • effets néfastes: destruction de la tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices


Inflammation destructrice: auto-immunité


Durée

jourssemaines mois

aigüesubaigüe chronique


Inflammations:causes

  • infections (bactéries, virus etc.)

  • réactions d ’hypersensibilité (parasites, tuberculose)

  • agents physiques (traumatismes, irradiation, chaleur, froideur)

  • produits chimiques toxiques ou corrosives

  • ischémie: nécrose (infarctus)


Inflammation aigue:

Réaction vasculaire

Réaction cellulaires

Médiateurs

Illustration


Les principaux acteurs

Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


Réaction vasculaire

  • constriction artériolaire brève

  • dilatation des capillaires: relaxation des sphinctères précapillaires

  • dilatation artériolaire

  • endommagement de l ’endothélium: perte d ’étanchéité et fuite des liquides (œdème)


La réaction inflammatoire:

événement microcirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires

Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1999


Démarrage de la réaction d ’inflammation aigu

  • trois processus

    • changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin

    • augmentation de la perméabilité vasculaire et accumulation des liquides dans la tissu

    • émigration des cellules et formation d ’un exsudat cellulaire


Mécanismes résponsables de l’augmentation

de la perméabilité vasculaire dans l’inflammation

Espaces:

réorganisation du

cytosquelette: venules

cytokines: IL-1, TNF

hypoxie

Espaces:

contraction

endothéliale

venules; médiateurs

vasoactifs: histamine leukotriènes etc.

Lésions directes:

arterioles,

venules,

capillaires:

toxines,

produits chimiques

brûlures

Lésions induites par

les leukocytes:

venules

capillaires

pulmonaires


Equilibre hydrostatique


Le déséquilibre: l’oedème


L ’exsudat


Oedème

  • inflammatoire

    • exsudat

      • liquide

      • proteïnes (fibrine)

      • cellulus (leucocytes)

  • non-inflammatoire

    • transudat

      • liquide


Exsudat:micoscopie

  • Vasodilatation

  • Augmentation de la perméabilité vasculaire

  • Exsudat: fluides, protéines, cellules

  • 4.Stase circulatoire


Exsudat fibrineux:microscopie


Composante cellulaire

  • principalement neutrophiles

  • margination

  • roulement

  • adhésion leucocytes-cellules endothéliales

  • migration (diapédèse)


Bronchopneumonie aigüe


Emigration des leucocytes

Stevens & Lowe, Pathology, 1994


Margination leukocytaire


Diapédèse

Fishback, J 2000


Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

neutrophile

endothélium

m. basale

Slex

LFA-1 en conformation

de basse affinité

Etat de repos


Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

Endothélium

activé

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne,

nécrose et debris cellulaires


Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

Endothélium

activé

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne


Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

ICAM-1

IL-8

IL-8

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne


Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires: immobilisation

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

IL-8

IL-8

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne


Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires: retraction endothéliale et

début de diapédèse

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

IL-8

IL-8

m. basale

Facteurs chimiotactiques

Macrophages et cellules stromales activées


Migration transendotheliale des neutrophiles:

Interactions entre cellules endotheliales

Espace intercellulaire

pecam (CD31)

Intégrine avb3

Cytoplasme

cellule endothéliale

cadhérine

caténines


Migration transendotheliale des neutrophiles

Espace intercellulaire

PECAM (CD31)

LFA-1

ICAM-1

Intégrine avb3

cadhérine

caténines

MAC-1

MMP


Migration transendotheliale des neutrophiles

Espace intercellulaire

PECAM-1 (CD31)

Intégrine avb3

Cytoplasme

cellule endothéliale

cadhérine

caténines

avb3

PECAM-1

LFA-1

MAC-1

Matrice extracellulaire


Trois évènements qui déterminent

la localisation des leukocytes dans le système vasculaire

G prot

Ligand de

type mucine

Intégrine

selectine

Famille Ig

f.chimiotactiques


Molécules d’adhésion qui controllent les interactions

entre les leukocytes et l’endothelium

Familles de récepteurs d’adhésion

Sélectines

Intégrines

Type immunoglobuline

Protéoglycanes et lectines variées


Les selectines et leur ligands

EndothéliumLeukocytes

L-selectine/CD62L/Mel-14

HEV

Endothelium

Activé

Granules de

Weibel-Palade

endothéliales

Granules a des

laquettes

Endothelium

activé

Glycam

CD34

MadCAM

Hydrates de carbone sialylés

Fucosylés et sulfatés

Similaires au sialyl Lewis x

Sous-pop. lympho.

monocyte

neutrophile

eosinophile

neutrophile

monocyte

sous pop. lympho

neutrophile

monocyte

sous pop lympho

eosinophile

basophile

NK

PSGL-1

P-selectine/CD62P/GMP-140

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

ESL-1

E-selectine/CD62E/ELAM-1

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

Domaine lectine

Domaine EGF-like

Concensus repeat


Les intégrines impliquées dans les

interactions leukocytes-endothelium et leur ligands

a

b

Unités Noms Distribution Ligands

Intégrines leukocytaires

aLb2 LFA-1, CD11a/CD18 lymphocytes T et B, monocytes ICAM-1, ICAM-2. -3

neutrophiles

aMb2 Mac-1, CR3, CD11b/CD18 monocytes, neutrophiles ICAM-1, iC3b, fibrino

gène, facteur X

aXb2 p150,95, CD11c/CD18 monocytes, neutrophiles iC3b, fibrinogène

Intégrines a4

a4b1 VLA-4, CD49d/CD29 lymphocytes, monocytes VCAM-1, fibronectine

A4b7 LPAM-1, CD49d/ sous-populations lymphocytes MadCAM-1, VCAM-1

fibronectine


Les molécules de la famille des Ig impliquées

dans les interactions leukocytes-endothélium

Mac-1LFA-1 VLA-4 LPAM-1

aMb2aLb2 a4b1 a4b7

ICAM-1

CD54

ICAM-2

CD102

VCAM-1

CD106

MAdCAM


La réponse et les fonctions des neutrophiles


Les neutrophiles:

morphologie fonctionelle et les fonctions


Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999


Activation des polynucléaires

  • les fragments Fc des immunoglobulines

  • C5a, C3b

  • leukotriène B4

  • TNFa

  • peptides chimiotaxiques dérivés des bactéries


Conséquences de l’activation des neutrophiles

Production des métabolites de l’acide arachidonique suite

à l’activation de la phospholipase A

Degranulation et secretion des enzymes lysosomiales et activation

de la production des radicaux libres d’oxygène (oxidative burst)

Modulation de l’expression et la fonction des molécules d’adhésion


Chimiotaxie

  • médiateurs exogènes

    • peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries

    • lipides des membranes endommagés (LPS)

  • médiateurs endogènes

    • complément (C5a)

    • chémokines (IL-8)

    • dérivés de l’acide arachidonique (LTB4)


    • Mécanisme de la phagocytose

    • Trois étapes:

    • -reconnaissance et attachement de la

    • particule à ingérer

    • »engulfment »

    • -destruction du materiel ingéré

    • La fonction du lysosome

    Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999


    Activité bactéricide des leucocytes

    • espèces des radicaux libres d’oxygène

    • hydrolases lysosomales

    • protéines bactéricides

    • défensines

    • lactoferrine

    • lysozyme

    • protéines bactéricides des eosinophiles


    Endommagement du tissu par la réaction d’inflammation

    • radicaux libres

      • passent par les membranes cellulaires intactes

      • initient la peroxydation des lipides

      • réagissent avec l’ADN

      • oxydent les groupes sulfhydriques des protéines

      • dégradent les composants de la matrice extracellulaire

  • libération extracellulaire des protéases lysosomales


  • Troubles de la fonction leukocytaire

    Genetiques

    Acquis


    Déficiences de la réponse inflammatoire

    • anomalies de la fonction des neutrophiles

      • quantitatives (déficiences de la moelle osseuse )

      • qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi)

  • anomalies de la phagocytose (déficience d’opsonisation, déficience de complément)

  • anomalies de destruction des bactéries

    • granulomatose chronique

    • déficience de myéloperoxydase

    • leucémie granulocytaire


  • Troubles de la chimiotaxie et de la migration

    • déficiences intrinsèques des cellules

      • syndrome de Chediak-Higashi

      • déficiences de l ’adhésion:

        • LAD1 (b2 intégrines)

        • LAD2 (fucosyltransferase)

  • inhibition de la migration

  • déficiences de la chimiotaxie


  • Troubles de la phagocytose

    • déficiences de l ’opsonisation

    • déficiences de l ’engulfment

    • déficiences de la fusion des lysosomes

    • déficiences de la destruction des bactéries

    • granulomatose chronique (cytochrome b-245-oxidase, NADPH oxydase)


    Agranulocytose

    • médicamenteuse (chloramphénicol)

    • infiltration de la moelle osseuse (par des cellules tumorales)

    • myelofibrose


    • Résumé de la réponse inflammatoire aigue

    • Phénomènes vasculaires

    • -Augmentation du flux sanguin vers la région lésée

    • -Augmentation de la perméabilité vasculaire

    • -Œdème et exsudat

    • Phénomènes cellulaires

    • -Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu)

    • -Transmigration de l’endothélium

    • -Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines

    • -Phagocytose

    • -Destruction de l’agent responsable de la lésion (microorganisme),

    • lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles


    Médiateurs

    • amines vasoactives (histamine)

    • protéases plasmiques

      • complément

      • système de coagulation (facteur Hageman, plasmine)

      • système kinine (bradykinine)

    • métabolites de l ’acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes)

    • PAF (activateur des plaquettes)

    • cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL)


    Roitt et al., Immunology 1990


    Médiateurs de l’inflammation

    • les amines vasoactives

    • le système de complément

    • le système de kinine

    • le système de coagulation sanguine

    • le système de la fibrinolyse

    • les metabolites de l’acide arachidonique

    • le facteur activateur des plaquettes (PAF)

    • les cytokines

    • les chémokines

    • l’oxyde nitrique


    Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997


    Les sources cellulaires de médiateurs

    de l’inflammation

    Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


    Les cytokines

    • Cytokines qui reglent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta

    • Cytokines impliquées dans l’immunité naturelle: TNF-a,

      IL-1, IL-6, interferons de type 1 (INF-a, IFN-b)

    • Cytokines qui activent les cellules inflamatoires: IFN-g,

      TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12

    • Cytokines qui stimulent l’hématopoièse: IL-3, IL-7 c-kit ligand, GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.


    Reactions de la phase aigue:

    Fièvre

    Sommeil

    Diminution de l’appétit

    Augmentation des protéines de la phase

    aigue

    Effets hémodynamiques (choc)

    neutrophilie

    Effets sur l’endothélium

    Augmentation de l’adhésion des leukocytes

    Augmentation de la synthèse des PG

    Activité procoagulante

    Diminution de l’anticoagulation

    Augmentation de IL-1, IL-8, IL-6, PDGF

    IL1/TNF

    Effet sur les fibroblastes

    Augmentation de la proliferation

    Augmentation de la synthèse du collagène

    Augmntation de l’activité des collagénases

    Augmentation des protéases

    Augmentastion de la synthèse de la PGE

    Effet sur les leukocytes

    Augmentation de la synthèse des cytokines

    Priming


    Les chémokines

    • Famille de protéines de 8-10 kD qui activent et attirent différents

    • types de leukocytes et dont la séquence en acides aminés est

    • homologue. Il y a actuellement 4 classes de chémokines:

    • C-X-C ou chémokines alpha, dont les récepteurs se trouvent

    • principalement à la surface des neutrophiles (p. ex. IL-8); secrétées par

    • les macrohages activés et cellules endothéliales; expression induite par

    • IL-1 et TNF-alpha.

    • -C-C ou chémokines béta, (MCP-1, MIP-1-alpha, RANTES eotaxine). Ces

    • chémokines attirent les monocytes, eosinophiles, basophiles et lymhocytes

    • mais pas les neutrophiles.

    • -C ou chémokines gamma (lymphotactine) relativement spécifiques pour

    • les lymphocytes.

    • -CX3C (fractalkine) – glycoproteine de membrane. Existe sous deux formes:

    • la forme membranaire exprimée à la surface des cellules endothéliales qui

    • joue un rôle dans l’adhésion des monocytes et lymphocytes T, et la forme

    • soluble qui éxerce une fonction chimiotactique sur ces mêmes cellules.


    Cellules inflammatoires et leur

    chémokines

    Cellule cibleChémokines importantes

    NeutrophilesIL-8, Gro alpha, béta, gamma

    MonocytesMIP-1alpha, béta, MCP-1, 2, 3

    Eosinophileseotaxine

    Lymphocyteslymphotaxine, RANTES

    BasophilesIL-8, MIP-1alpha, MCP-1, 2, 3,

    RANTES


    Amines vasoactives

    • origine cellulaire (mastocytes et plaquettes)

    • histamine (mastocytes)

    • serotonine (plaquettes), libéré après stimulation par PAF


    Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


    Effets du complément dans l’inflammation

    Roitt et al., Immunology, 1990


    La régulation de la fonction du complément

    Les récepteurs du complément:

    -CR1 (CD35) Ligands: C3b, iC3b, C4b

    -CR2 (CD21)Ligands: iC3b, C3dg, EBV

    -CR3 (Mac-1)Ligands: iC3b, certaines bacteries

    -CR4 (p150,95)Ligands; iC3b

    Les molécules qui dégradent le complément:

    -Decay accelerating factor (DAF, CD55) : dégrade C3b

    -C1 inhibitor : bloque l’activation de C1 par les complexes immuns

    -Membrane inhibitor of reactive lysis (CD59): inhibe MAC


    Fonctions du fragment C5a du complément

    Roitt et al., Immunology 1990


    La cascade de complément

    • voie classique, voie alterne

    • C3 contrôle les deux

    • C3a et C5a sont les ‘anaphylotoxines’: libèrent l’histamine et C5a a une activite chimiotaxique importante

    • C5a active la voie des lipooxygénases et

      augmente l’adhésion leukocytaire

      C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines

    • C5-9 forme le ‘membrane attack complex’, l’élément actif dans la lyse des cellules


    Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997


    Le système kinine

    • peptides vasoactives (kininogènes) libérés par l’activité des protéases (kallikréïnes)

    • bradykinine est la plus importante, impliquée dans

      • la dilatation vasculaire

      • la douleur

  • kallikréïne active également le facteur Hageman


  • Coagulation et fibrinolyse

    • les deux sont activés par le facteur Hageman (XII) activé

    • sont normalement en équilibre

    • molécules importantes:

      • fibrinogène

      • fibrine

      • trombine

      • plasminogène

      • plasmine


    Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


    Métabolites de l’acide arachidonique

    • proviennent des phospholipides membranaires par l’activité des phospholipases

      • inhibé par les corticostéroides

  • voie 5-lipoxygénase leukotriènes

  • voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les prostaglandines

    • inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2


  • PAF

    • effets majeures:

      • vasodilatation

      • perméabilité vasculaire augmentée


    Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


    Les plaquettes

    Rubin & Farber, Pathology, 1994


    Oxide nitrique (NO)

    • généré par NO synthase (NOS)

      • constitutive dans les cellules endothéliales et neurones (cNOS)

      • inductible dans les macrophages par TNFa ou IFNg (iNOS)

  • vasodilatateur important

  • impliqué dans la pathogénie d’un choc


  • Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


    Activation des macrophages

    • LPS (bactéries Gram-négatives)

    • PAF

    • cytokines dérivés des cellules T, notamment IFNg

    • fibronectine de la matrice extracellulaire


    Roitt et al.,

    Immunology 1990


    Médiateurs: faits essentiels


    Variantes d’une inflammation aiguë

    • classique

    • sans neutrophiles (infections virales)

    • allergique (eosinophiles)

    • séreuse (brûlures)

    • catarrale (surfaces mucosales)

    • fibrineuse

    • nécrosante (bactéries virulentes)

    • membraneuse (diphtérie, clostridium difficile)

    • suppurative (bactéries pyogéniques)

    • phlegmoneuse


    Pleurite fibrineuse


    Bronchopneumonie


    Pneumonie à cytomégalvirus


    Péricardite fibrineuse


    Inflammation séreuse: brûlures


    Enterite pseudomembraneuse


    Inflammation catarrhale: trachéobronchite


    Bronchopneumonie phlegmoneuse


    Abcès pulmonaire


    Complications aigues

    • oedème

      • larynx

      • cerveau

  • libération dans la circulation sanguine des médiateurs

    • chocseptique

  • extensionlocale

    • phlegmon

    • pneumonie lobaire

  • extension régionale

    • lymphangite

    • lymphadénite

  • nécrose des tissus

    • gangrène

    • abcès


  • L ’œdème cérébral mène a un engagement du cerveau: l ’espace est limité


    l ’épiglotte

    la luette

    Œdème du larynx: risque d ’étoffer


    Gangrène humide


    Gangrène du pied sur ischémie chez un patient diabétique


    Séquelles d’une inflammation aiguë

    • abcès

    • sinus

    • fistule

    • empyème

    • phlegmon

    • inflammation chronique


    Ce qui suit une inflammation aigue

    • résolution: l ’étiologie est éliminée, pas de nécrose

    • abcès: étiologie persistante, nécrose du tissu

    • cicatrisation: l ’étiologie est éliminée, nécrose du tissu

    • chronicité: persistance de l ’étiologie


    Facteurs qui modifient la réaction inflammatoire

    • facteurs liés à l ’étiologie

      • la nature de l ’étiologie

      • quantité

      • virulence

      • durée de l ’exposition

    • facteurs liés à l ’hôte

      • agranulocytose

      • troubles de la chimiotaxie et de la migration

      • troubles de la phagocytose


    Manifestations systémiques

    • fièvre

      • pyrogènes endogènes:

        • IL-1 (induit IL-6)

        • TNFa

    • leukocytose

      • neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes

    • leukopénie (rare)

    • protéines de phase aigue (C-reactive protein, SAA, complément)

      • augmentation de la VSE


    Manifestations systémiques

    • choc (septique)

      • bactériémie (plutôt les Gram -)

      • libération des endotoxines (LPS) dans la circulation; ceci stimule la libération systémique de TNFa, IL-1, IL-6

      • NO induit une vasodilatation généralisée

    • défaillence multiorgane


    @

    Retrouvez ce cours sur notre site web:www.hospvd.ch/public/chuv/ipa/home_etu.htm


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