Pathologie inflammatoire i inflammation aigu
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Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë. Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne. Ressources. Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins Sixth Edition 1999, pp 50-88. Optionnelles:

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Presentation Transcript
Pathologie inflammatoire i inflammation aigu

Pathologie inflammatoire IInflammation aiguë

Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic

Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne


Ressources

Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins

Sixth Edition 1999, pp 50-88.

Optionnelles:

-Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and

Leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell:76, 301-314, 1994.

-Lasky LA. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrate

Information during inflammation. Science:258, 964-969, 1993.



Manifestations d une inflammation aigue selon celsus 200 ad
Manifestations d ’une inflammation aigueselon Celsus (200 AD)

  • rougeur (rubor)

  • chaleur (calor)

  • douleur (dolor)

  • tuméfaction (tumor)

  • perte de fonction (functio laesa, ajouté par Rudolph Virchow)



La n crose g n re une r action inflammatoire
La nécrose génère une réaction inflammatoire nécrose

Rubin & Farber, Pathology, 1994


R action inflammatoire
Réaction inflammatoire nécrose

  • Réponse locale physiologique d ’une tissu à une agression

  • Lésions cellulaires inflammation réparation

    • effets bénéfiques: destruction de l ’agresseur (bactéries), limitation des dégats

    • effets néfastes: destruction de la tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices


Inflammation destructrice auto immunit
Inflammation destructrice: nécrose auto-immunité


Dur e
Durée nécrose

jours semaines mois

aigüe subaigüe chronique


Inflammations causes
Inflammations:causes nécrose

  • infections (bactéries, virus etc.)

  • réactions d ’hypersensibilité (parasites, tuberculose)

  • agents physiques (traumatismes, irradiation, chaleur, froideur)

  • produits chimiques toxiques ou corrosives

  • ischémie: nécrose (infarctus)


Inflammation aigue: nécrose

Réaction vasculaire

Réaction cellulaires

Médiateurs

Illustration


Les principaux acteurs nécrose

Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


R action vasculaire
Réaction vasculaire nécrose

  • constriction artériolaire brève

  • dilatation des capillaires: relaxation des sphinctères précapillaires

  • dilatation artériolaire

  • endommagement de l ’endothélium: perte d ’étanchéité et fuite des liquides (œdème)


La réaction inflammatoire: nécrose

événement microcirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires

Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1999


D marrage de la r action d inflammation aigu
Démarrage de la réaction d ’inflammation aigu nécrose

  • trois processus

    • changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin

    • augmentation de la perméabilité vasculaire et accumulation des liquides dans la tissu

    • émigration des cellules et formation d ’un exsudat cellulaire


Mécanismes résponsables de l’augmentation nécrose

de la perméabilité vasculaire dans l’inflammation

Espaces:

réorganisation du

cytosquelette: venules

cytokines: IL-1, TNF

hypoxie

Espaces:

contraction

endothéliale

venules; médiateurs

vasoactifs: histamine leukotriènes etc.

Lésions directes:

arterioles,

venules,

capillaires:

toxines,

produits chimiques

brûlures

Lésions induites par

les leukocytes:

venules

capillaires

pulmonaires




L exsudat
L ’exsudat nécrose


Oed me
Oedème nécrose

  • inflammatoire

    • exsudat

      • liquide

      • proteïnes (fibrine)

      • cellulus (leucocytes)

  • non-inflammatoire

    • transudat

      • liquide


Exsudat:micoscopie nécrose

  • Vasodilatation

  • Augmentation de la perméabilité vasculaire

  • Exsudat: fluides, protéines, cellules

  • 4. Stase circulatoire



Composante cellulaire
Composante cellulaire nécrose

  • principalement neutrophiles

  • margination

  • roulement

  • adhésion leucocytes-cellules endothéliales

  • migration (diapédèse)



Emigration des leucocytes
Emigration des leucocytes nécrose

Stevens & Lowe, Pathology, 1994



Diap d se
Diapédèse nécrose

Fishback, J 2000


Processus de recrutement des leukocytes aux sites nécrose

des lésions tissulaires

neutrophile

endothélium

m. basale

Slex

LFA-1 en conformation

de basse affinité

Etat de repos


Processus de recrutement des leukocytes aux sites nécrose

des lésions tissulaires

Endothélium

activé

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne,

nécrose et debris cellulaires


Processus de recrutement des leukocytes aux sites nécrose

des lésions tissulaires

Endothélium

activé

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne


Processus de recrutement des leukocytes aux sites nécrose

des lésions tissulaires

ICAM-1

IL-8

IL-8

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne


Processus de recrutement des leukocytes aux sites nécrose

des lésions tissulaires: immobilisation

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

IL-8

IL-8

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne


Processus de recrutement des leukocytes aux sites nécrose

des lésions tissulaires: retraction endothéliale et

début de diapédèse

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

IL-8

IL-8

m. basale

Facteurs chimiotactiques

Macrophages et cellules stromales activées


Migration transendotheliale des neutrophiles: nécrose

Interactions entre cellules endotheliales

Espace intercellulaire

pecam (CD31)

Intégrine avb3

Cytoplasme

cellule endothéliale

cadhérine

caténines


Migration transendotheliale des neutrophiles nécrose

Espace intercellulaire

PECAM (CD31)

LFA-1

ICAM-1

Intégrine avb3

cadhérine

caténines

MAC-1

MMP


Migration transendotheliale des neutrophiles nécrose

Espace intercellulaire

PECAM-1 (CD31)

Intégrine avb3

Cytoplasme

cellule endothéliale

cadhérine

caténines

avb3

PECAM-1

LFA-1

MAC-1

Matrice extracellulaire


Trois évènements qui déterminent nécrose

la localisation des leukocytes dans le système vasculaire

G prot

Ligand de

type mucine

Intégrine

selectine

Famille Ig

f.chimiotactiques


Molécules d’adhésion qui controllent les interactions nécrose

entre les leukocytes et l’endothelium

Familles de récepteurs d’adhésion

Sélectines

Intégrines

Type immunoglobuline

Protéoglycanes et lectines variées


Les selectines et leur ligands nécrose

Endothélium Leukocytes

L-selectine/CD62L/Mel-14

HEV

Endothelium

Activé

Granules de

Weibel-Palade

endothéliales

Granules a des

laquettes

Endothelium

activé

Glycam

CD34

MadCAM

Hydrates de carbone sialylés

Fucosylés et sulfatés

Similaires au sialyl Lewis x

Sous-pop. lympho.

monocyte

neutrophile

eosinophile

neutrophile

monocyte

sous pop. lympho

neutrophile

monocyte

sous pop lympho

eosinophile

basophile

NK

PSGL-1

P-selectine/CD62P/GMP-140

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

ESL-1

E-selectine/CD62E/ELAM-1

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

Domaine lectine

Domaine EGF-like

Concensus repeat


Les intégrines impliquées dans les nécrose

interactions leukocytes-endothelium et leur ligands

a

b

Unités Noms Distribution Ligands

Intégrines leukocytaires

aLb2 LFA-1, CD11a/CD18 lymphocytes T et B, monocytes ICAM-1, ICAM-2. -3

neutrophiles

aMb2 Mac-1, CR3, CD11b/CD18 monocytes, neutrophiles ICAM-1, iC3b, fibrino

gène, facteur X

aXb2 p150,95, CD11c/CD18 monocytes, neutrophiles iC3b, fibrinogène

Intégrines a4

a4b1 VLA-4, CD49d/CD29 lymphocytes, monocytes VCAM-1, fibronectine

A4b7 LPAM-1, CD49d/ sous-populations lymphocytes MadCAM-1, VCAM-1

fibronectine


Les molécules de la famille des Ig impliquées nécrose

dans les interactions leukocytes-endothélium

Mac-1 LFA-1 VLA-4 LPAM-1

aMb2 aLb2 a4b1 a4b7

ICAM-1

CD54

ICAM-2

CD102

VCAM-1

CD106

MAdCAM



Les neutrophiles: nécrose

morphologie fonctionelle et les fonctions



Activation des polynucl aires
Activation des polynucléaires nécrose

  • les fragments Fc des immunoglobulines

  • C5a, C3b

  • leukotriène B4

  • TNFa

  • peptides chimiotaxiques dérivés des bactéries


Conséquences de l’activation des neutrophiles nécrose

Production des métabolites de l’acide arachidonique suite

à l’activation de la phospholipase A

Degranulation et secretion des enzymes lysosomiales et activation

de la production des radicaux libres d’oxygène (oxidative burst)

Modulation de l’expression et la fonction des molécules d’adhésion


Chimiotaxie
Chimiotaxie nécrose

  • médiateurs exogènes

    • peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries

    • lipides des membranes endommagés (LPS)

  • médiateurs endogènes

    • complément (C5a)

    • chémokines (IL-8)

    • dérivés de l’acide arachidonique (LTB4)


    • Mécanisme de la phagocytose nécrose

    • Trois étapes:

    • -reconnaissance et attachement de la

    • particule à ingérer

    • »engulfment »

    • -destruction du materiel ingéré

    • La fonction du lysosome

    Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999


    Activit bact ricide des leucocytes
    Activité bactéricide des leucocytes nécrose

    • espèces des radicaux libres d’oxygène

    • hydrolases lysosomales

    • protéines bactéricides

    • défensines

    • lactoferrine

    • lysozyme

    • protéines bactéricides des eosinophiles


    Endommagement du tissu par la r action d inflammation
    Endommagement du tissu par la réaction d’inflammation nécrose

    • radicaux libres

      • passent par les membranes cellulaires intactes

      • initient la peroxydation des lipides

      • réagissent avec l’ADN

      • oxydent les groupes sulfhydriques des protéines

      • dégradent les composants de la matrice extracellulaire

  • libération extracellulaire des protéases lysosomales


  • Troubles de la fonction leukocytaire nécrose

    Genetiques

    Acquis


    D ficiences de la r ponse inflammatoire
    Déficiences de la réponse inflammatoire nécrose

    • anomalies de la fonction des neutrophiles

      • quantitatives (déficiences de la moelle osseuse )

      • qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi)

  • anomalies de la phagocytose (déficience d’opsonisation, déficience de complément)

  • anomalies de destruction des bactéries

    • granulomatose chronique

    • déficience de myéloperoxydase

    • leucémie granulocytaire


  • Troubles de la chimiotaxie et de la migration
    Troubles de la chimiotaxie et de la migration nécrose

    • déficiences intrinsèques des cellules

      • syndrome de Chediak-Higashi

      • déficiences de l ’adhésion:

        • LAD1 (b2 intégrines)

        • LAD2 (fucosyltransferase)

  • inhibition de la migration

  • déficiences de la chimiotaxie


  • Troubles de la phagocytose
    Troubles de la phagocytose nécrose

    • déficiences de l ’opsonisation

    • déficiences de l ’engulfment

    • déficiences de la fusion des lysosomes

    • déficiences de la destruction des bactéries

    • granulomatose chronique (cytochrome b-245-oxidase, NADPH oxydase)


    Agranulocytose
    Agranulocytose nécrose

    • médicamenteuse (chloramphénicol)

    • infiltration de la moelle osseuse (par des cellules tumorales)

    • myelofibrose


    • Résumé de la réponse inflammatoire aigue nécrose

    • Phénomènes vasculaires

    • -Augmentation du flux sanguin vers la région lésée

    • -Augmentation de la perméabilité vasculaire

    • -Œdème et exsudat

    • Phénomènes cellulaires

    • -Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu)

    • -Transmigration de l’endothélium

    • -Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines

    • -Phagocytose

    • -Destruction de l’agent responsable de la lésion (microorganisme),

    • lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles


    M diateurs
    Médiateurs nécrose

    • amines vasoactives (histamine)

    • protéases plasmiques

      • complément

      • système de coagulation (facteur Hageman, plasmine)

      • système kinine (bradykinine)

    • métabolites de l ’acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes)

    • PAF (activateur des plaquettes)

    • cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL)



    M diateurs de l inflammation
    Médiateurs de l’inflammation nécrose

    • les amines vasoactives

    • le système de complément

    • le système de kinine

    • le système de coagulation sanguine

    • le système de la fibrinolyse

    • les metabolites de l’acide arachidonique

    • le facteur activateur des plaquettes (PAF)

    • les cytokines

    • les chémokines

    • l’oxyde nitrique



    Les sources cellulaires de médiateurs nécrose

    de l’inflammation

    Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999


    Les cytokines
    Les cytokines nécrose

    • Cytokines qui reglent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta

    • Cytokines impliquées dans l’immunité naturelle: TNF-a,

      IL-1, IL-6, interferons de type 1 (INF-a, IFN-b)

    • Cytokines qui activent les cellules inflamatoires: IFN-g,

      TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12

    • Cytokines qui stimulent l’hématopoièse: IL-3, IL-7 c-kit ligand, GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.


    Reactions de la phase aigue: nécrose

    Fièvre

    Sommeil

    Diminution de l’appétit

    Augmentation des protéines de la phase

    aigue

    Effets hémodynamiques (choc)

    neutrophilie

    Effets sur l’endothélium

    Augmentation de l’adhésion des leukocytes

    Augmentation de la synthèse des PG

    Activité procoagulante

    Diminution de l’anticoagulation

    Augmentation de IL-1, IL-8, IL-6, PDGF

    IL1/TNF

    Effet sur les fibroblastes

    Augmentation de la proliferation

    Augmentation de la synthèse du collagène

    Augmntation de l’activité des collagénases

    Augmentation des protéases

    Augmentastion de la synthèse de la PGE

    Effet sur les leukocytes

    Augmentation de la synthèse des cytokines

    Priming


    Les chémokines nécrose

    • Famille de protéines de 8-10 kD qui activent et attirent différents

    • types de leukocytes et dont la séquence en acides aminés est

    • homologue. Il y a actuellement 4 classes de chémokines:

    • C-X-C ou chémokines alpha, dont les récepteurs se trouvent

    • principalement à la surface des neutrophiles (p. ex. IL-8); secrétées par

    • les macrohages activés et cellules endothéliales; expression induite par

    • IL-1 et TNF-alpha.

    • -C-C ou chémokines béta, (MCP-1, MIP-1-alpha, RANTES eotaxine). Ces

    • chémokines attirent les monocytes, eosinophiles, basophiles et lymhocytes

    • mais pas les neutrophiles.

    • -C ou chémokines gamma (lymphotactine) relativement spécifiques pour

    • les lymphocytes.

    • -CX3C (fractalkine) – glycoproteine de membrane. Existe sous deux formes:

    • la forme membranaire exprimée à la surface des cellules endothéliales qui

    • joue un rôle dans l’adhésion des monocytes et lymphocytes T, et la forme

    • soluble qui éxerce une fonction chimiotactique sur ces mêmes cellules.


    Cellules inflammatoires et leur nécrose

    chémokines

    Cellule cible Chémokines importantes

    Neutrophiles IL-8, Gro alpha, béta, gamma

    Monocytes MIP-1alpha, béta, MCP-1, 2, 3

    Eosinophiles eotaxine

    Lymphocytes lymphotaxine, RANTES

    Basophiles IL-8, MIP-1alpha, MCP-1, 2, 3,

    RANTES


    Amines vasoactives
    Amines vasoactives nécrose

    • origine cellulaire (mastocytes et plaquettes)

    • histamine (mastocytes)

    • serotonine (plaquettes), libéré après stimulation par PAF



    Effets du complément dans l’inflammation nécrose

    Roitt et al., Immunology, 1990


    La régulation de la fonction du complément nécrose

    Les récepteurs du complément:

    -CR1 (CD35) Ligands: C3b, iC3b, C4b

    -CR2 (CD21) Ligands: iC3b, C3dg, EBV

    -CR3 (Mac-1) Ligands: iC3b, certaines bacteries

    -CR4 (p150,95) Ligands; iC3b

    Les molécules qui dégradent le complément:

    -Decay accelerating factor (DAF, CD55) : dégrade C3b

    -C1 inhibitor : bloque l’activation de C1 par les complexes immuns

    -Membrane inhibitor of reactive lysis (CD59): inhibe MAC


    Fonctions du fragment C5a du complément nécrose

    Roitt et al., Immunology 1990


    La cascade de compl ment
    La cascade de complément nécrose

    • voie classique, voie alterne

    • C3 contrôle les deux

    • C3a et C5a sont les ‘anaphylotoxines’: libèrent l’histamine et C5a a une activite chimiotaxique importante

    • C5a active la voie des lipooxygénases et

      augmente l’adhésion leukocytaire

      C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines

    • C5-9 forme le ‘membrane attack complex’, l’élément actif dans la lyse des cellules



    Le syst me kinine
    Le système kinine nécrose

    • peptides vasoactives (kininogènes) libérés par l’activité des protéases (kallikréïnes)

    • bradykinine est la plus importante, impliquée dans

      • la dilatation vasculaire

      • la douleur

  • kallikréïne active également le facteur Hageman


  • Coagulation et fibrinolyse
    Coagulation et fibrinolyse nécrose

    • les deux sont activés par le facteur Hageman (XII) activé

    • sont normalement en équilibre

    • molécules importantes:

      • fibrinogène

      • fibrine

      • trombine

      • plasminogène

      • plasmine



    M tabolites de l acide arachidonique
    Métabolites de l’acide arachidonique nécrose

    • proviennent des phospholipides membranaires par l’activité des phospholipases

      • inhibé par les corticostéroides

  • voie 5-lipoxygénase leukotriènes

  • voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les prostaglandines

    • inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2


  • PAF nécrose

    • effets majeures:

      • vasodilatation

      • perméabilité vasculaire augmentée



    Les plaquettes
    Les plaquettes nécrose

    Rubin & Farber, Pathology, 1994


    Oxide nitrique no
    Oxide nitrique (NO) nécrose

    • généré par NO synthase (NOS)

      • constitutive dans les cellules endothéliales et neurones (cNOS)

      • inductible dans les macrophages par TNFa ou IFNg (iNOS)

  • vasodilatateur important

  • impliqué dans la pathogénie d’un choc



  • Activation des macrophages
    Activation des macrophages nécrose

    • LPS (bactéries Gram-négatives)

    • PAF

    • cytokines dérivés des cellules T, notamment IFNg

    • fibronectine de la matrice extracellulaire


    Roitt et al., nécrose

    Immunology 1990



    Variantes d une inflammation aigu
    Variantes d’une inflammation aiguë nécrose

    • classique

    • sans neutrophiles (infections virales)

    • allergique (eosinophiles)

    • séreuse (brûlures)

    • catarrale (surfaces mucosales)

    • fibrineuse

    • nécrosante (bactéries virulentes)

    • membraneuse (diphtérie, clostridium difficile)

    • suppurative (bactéries pyogéniques)

    • phlegmoneuse











    Complications aigues
    Complications aigues nécrose

    • oedème

      • larynx

      • cerveau

  • libération dans la circulation sanguine des médiateurs

    • chocseptique

  • extensionlocale

    • phlegmon

    • pneumonie lobaire

  • extension régionale

    • lymphangite

    • lymphadénite

  • nécrose des tissus

    • gangrène

    • abcès



  • l ’épiglotte l ’espace est limité

    la luette

    Œdème du larynx: risque d ’étoffer


    Gangr ne humide
    Gangrène humide l ’espace est limité



    S quelles d une inflammation aigu
    Séquelles d’une inflammation aiguë l ’espace est limité

    • abcès

    • sinus

    • fistule

    • empyème

    • phlegmon

    • inflammation chronique


    Ce qui suit une inflammation aigue
    Ce qui suit une inflammation aigue l ’espace est limité

    • résolution: l ’étiologie est éliminée, pas de nécrose

    • abcès: étiologie persistante, nécrose du tissu

    • cicatrisation: l ’étiologie est éliminée, nécrose du tissu

    • chronicité: persistance de l ’étiologie


    Facteurs qui modifient la r action inflammatoire
    Facteurs qui modifient la réaction inflammatoire l ’espace est limité

    • facteurs liés à l ’étiologie

      • la nature de l ’étiologie

      • quantité

      • virulence

      • durée de l ’exposition

    • facteurs liés à l ’hôte

      • agranulocytose

      • troubles de la chimiotaxie et de la migration

      • troubles de la phagocytose


    Manifestations syst miques
    Manifestations systémiques l ’espace est limité

    • fièvre

      • pyrogènes endogènes:

        • IL-1 (induit IL-6)

        • TNFa

    • leukocytose

      • neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes

    • leukopénie (rare)

    • protéines de phase aigue (C-reactive protein, SAA, complément)

      • augmentation de la VSE


    Manifestations syst miques1
    Manifestations systémiques l ’espace est limité

    • choc (septique)

      • bactériémie (plutôt les Gram -)

      • libération des endotoxines (LPS) dans la circulation; ceci stimule la libération systémique de TNFa, IL-1, IL-6

      • NO induit une vasodilatation généralisée

    • défaillence multiorgane


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    @ l ’espace est limité

    Retrouvez ce cours sur notre site web:www.hospvd.ch/public/chuv/ipa/home_etu.htm


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