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Interacciones

Interacciones. SMIBA 2013. ¿Son las interacciones?. El BNF tiene un criterioso apéndice de interacciones clínicamente relevantes. Dos o más drogas administradas al mismo tiempo pueden ejercer sus efectos en forma independiente o pueden interactuar.

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Presentation Transcript

  1. Interacciones SMIBA 2013

  2. ¿Son las interacciones? • El BNF tiene un criterioso apéndice de interacciones clínicamente relevantes. • Dos o más drogas administradas al mismo tiempo pueden ejercer sus efectos en forma independiente o pueden interactuar. • La interacción puede resultar en el aumento del efecto (frecuentemente referido coloquialmente como potenciación) de una o ambas, o en la reducción de su efecto (antagonismo), o raramente, en otras consecuencias. • Tanto en UK (donde se usa el BNF) como acá, las interacciones que generan resultados adversos deben ser notificadas a la autoridad sanitaria (Medicines and HealthcareproductsRegulatoryAgency, MHRA, o ANMAT respectivamente.

  3. Componentes de respuesta Leucuta & Blase, Curr Clin Pharmacol 1:5, 2006

  4. INTERACCIONES • Un paciente puede recibir al mismo tiempo más de un medicamento, con el posible riesgo de tener interacciones no deseadas (a veces, ni siquiera imaginadas!) entre ellos. • Puede haber interacciones de base farmacodinámica o farmacocinética. • En general, se entienden mejor las cinéticas, por la disponibilidad de una herramienta poderosa (el monitoreo sanguíneo o urinario).

  5. Interacciones farmacodinámicas

  6. ¿En qué consisten? • Involucran drogas que tienen efectos terapéuticos o adversos similares u opuestos. • Pueden deberse a competición por los receptores o producirse entre drogas que actúan en el mismo sistema fisiológico. • Usualmente son predecibles a partir del conocimiento de la farmacología de las drogas que están interactuando. • En general, cuando se las demuestra con una droga, es probable que ocurran también con drogas relacionadas. • En general, se producen (en mayor o menor medida) en la mayoría de los pacientes que reciben las drogas involucradas.

  7. Interacciones farmacocinéticas

  8. ¿En qué consisten? Ocurren cuando una droga altera la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de otra, aumentando o reduciendo la cantidad de la droga disponible para ejercer su efecto farmacológico. NO son fácilmente predecibles y muchas de ellas afectan sólo una pequeña proporción de los pacientes que reciben las drogas involucradas en la interacción. En general NO se puede asumir que ocurran con drogas relacionadas, a menos que se sepa que sus propiedades farmacocinéticas son similares.

  9. Principales tipos Afectan la absorción y biodisponibilidad: se puede alterar la velocidad o la cantidad absorbida. En general, el retraso de la absorción es raramente de importancia clínica, a menos que se requiera un pico plasmático alto (por ejemplo con un analgésico). En cambio la reducción en la cantidad total absorbida puede resultar en ineficacia del tratamiento. Cambios en la unión a proteínas plasmáticas: la consecuencia del desplazamiento puede ser un aumento de la concentración de droga libre. En general sólo produce un efecto detectable si la cantidad de droga unida es muy alta (> 90%) y no está ampliamente distribuida. Incluso en esos casos el efecto es inusual (salvo una potenciación transitoria) porque la eliminación compensa rápidamente la mayor concentración. Ejemplos relevantes involucran la warfarina (por ejemplo con sulfonamidad o sulfonilureas, pero en esos casos también está inhibido el metabolismo).

  10. Principales tipos (continuación) Interacciones que afectan el metabolismo Muchas drogas son metabolizadas en el hígado u la inducción de un sistema metabólico hepático por una droga puede afectar el metabolismo de otra, resultando en una menor concentración y un menor efecto. Al suspenderse el inductor, la concentración plasmática de la otra droga va a aumentar y puede haber toxicidad. A la inversa, cuando una droga inhibe el metabolismo de otra, la concentración plasmática aumenta, lo que rápidamente puede resultar en un mayor efecto, con riesgo de toxicidad.

  11. Principales tipos (continuación) Interacciones que afectan la excreción renal El riñón elimina drogas tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. Se produce competición entre drogas que comparten los mismos mecanismos de transporte (transportadores), especialmente en el túbulo contorneado proximal. Un ejemplo clásico es la administración de AINE (incluyendo aspirina) que retrasa la excreción de metotrexato, con seria toxicidad.

  12. Ambos pueden ser relevantes… Jonas & McLeod, Trends Pharmacol Sci. 2009; 30:375-386

  13. Motivos por los que NO se incluyen interacciones relevantes en registros electrónicos Phansalkar et al., BMC Med Inform Decis Mak. 2013 Jun 13;13(1):65.

  14. Interacciones farmacodinámicas

  15. Una curva dosis-respuesta típica

  16. El concepto de receptor y eficaciaestá cambiando Langmead, Trends Pharmacol Sci 33:621-622, 2012

  17. Nomenclatura • “Clásica” • Agonistascompletos, • Agonistasparciales, • Antagonistasneutros, • Agonistasinversos. • “En desarrollo” • Moduladores alostéricos positivos (PAM), • Moduladores alostéricos negativos (NAM), • Moduladores alostéricos silentes (SAMs), • Moduladores ago-alostéricos, • NAM parciales, • Agonistas alostéricos, • Otros…

  18. Mecanismos efectores de GPCR Rosenbaum et al., Nature. 2009; 459:356

  19. Especulaciones crecientes • La eficacia puede ser considerada el resultado de las distintas afinidades por R* y R. Se hace más compleja, porque en general no hay una única conformación activa, sino múltiples estados activos, capaces de activar efectores en forma diferencial (R*, R*2, R*3, R*4, etc.), lo que a veces se denomina agonismo sesgado o selectividad funcional. • Un ligando particular, independientemente de su sitio de unión,mostrará un conjunto de afinidades por el estado inactivo y un estado activo particular, y el cociente de estas afinidades definirá su eficacia. • La moda actual es identificar y clasificar nuevos ligandos. Sin embargo, la versión simple, clásica de eficacia, sigue siendo aún útil y la conservaremos a lo largo del curso.

  20. Ejemplo ¿Puede existir un paciente que al mismo tiempo reciba un anti-espasmódico (propinoxato o butilescopolamina), un relajante muscular (cualquiera de las combinaciones de pridinol) y un tricíclico (o una fenotiazina o un antiarrítmico o…)? Tiene una alta probabilidad de tener visión borrosa o retención urinaria o incluso alucinaciones.

  21. Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

  22. Interacciones farmacocinéticas

  23. UN CASO REAL • Paciente de 29 años con SIDA, adicto, en tratamiento con antiretrovirales, incluyendo RITONAVIR. • En una fiesta ingirió 2 tabletas de MDMA (éxtasis, un derivado de metanfetamina) y seguía excitado 30 h más tarde. Para controlar esa excitación ingirió media cucharada de te de -hidroxibutirato (un hipnótico, actualmente de uso ilícito)....

  24. UN CASO REAL (Cont.) • A los 20 min. entró en coma. El equipo de emergencia lo encontró en shock, sin respuesta a estímulos dolorosos. Debió ser intubado, traslado a UTI y ventilado. A las 3 h se recuperó. • ¿Qué había pasado? El ritonavir inhibió tanto el metabolismo de la MDMA (por lo que siguió excitado más allá de lo esperable), como el del GHB (que casi lo mató). Harrington et al. Arch. Intern. Med. 159:2221, 1999

  25. Reacciones adversas: Efecto de la edad El número absoluto aumenta marcadamente, aunque no tanto si se considera la cantidad de medicamentos consumidos!!! Ginsberg et al., Environ Health Perspect. 2005;113:1243.

  26. Algunos ejemplos… Tornio et al., Trends Pharmacol Sci. 2012; 33:312-22

  27. Una curva concentración-tiempo típica... Si hay buena correlación entre concentración y efecto, permite predecir cuánto tiempo va a durar el efecto (si se conoce la concentración efectiva). El esquema es de un trabajo sobre duración de sildenafil... Shabsigh et al., Urology. 2006;68:689

  28. Transporte de levodopa • La levodopa es un aminoácido empleado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por ser un precursor de la dopamina. Para lograr su efecto, debe ingresar en el estriado y ser transformada allí en dopamina. • La administración oral de la levodopa requiere el ingreso a través de las células intestinales, mediado por transportadores. • Una vez en circulación, el ingreso a SNC requiere el pasaje de la BHE mediado por transportadores.

  29. ¿Qué transportadores? Levodopa es un aminoácido neutro, grande, que emplea transportadores de tales aminoácidos (por ej. LAT, que suele ser heterodimérico). El esquema muestra su presencia en riñón (arriba) e intestino (abajo). AA0, aminoácidos neutros. TAT es transportador de aminoácidos aromáticos. En forma similar se produce el transporte en BHE Bröer, Physiol. Rev. 88:249, 2008

  30. Transporte de levodopa a SNC (en línea celular de endotelio vascular cerebral)

  31. Absorción de péptidos en intestino Di- y tripéptidos, ATB β-lactámicos, inhibidores de la ECA y varias prodrogas son captadas contra gradiente por los transportadores de péptidos 1 y 2 (PEPT1 y PEPT2), acoplados a movimiento de protones en un gradiente electroquímico de protones. La velocidad de transporte está determinada por el voltaje de membrana. Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

  32. Algunos sustratos El panel b muestra la similitud estructural. Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

  33. Repaso de Glicoproteína P Tomado de Lee & Gottesman, J Clin Invest 101:287, 1998

  34. Transportadores relevantes Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.

  35. Relevantes? A evaluar en desarrollo • El International Transporter Consortium propuso un conjunto de transportadorescomoimportantes, paraqueseanevaluadosdurante el desarrollo de nuevasdrogas. • La importanciaderiva de ser blanco de interacciones, o porafectar la eficacia o seguridad, asícomoporexistirdisponiblessustratos e inhibidoresparaevaluación in vitro. • En rojo son los queaparecen en la 2012 FDA Draft Drug Interaction Guidance. • En verde los que se proponenparaevaluaciónprospectivadurante el desarrollo (MATEs), trashabersidopropuestos en el ITC Second Workshop. • En amarillo, MRP2 y BSEP, cuyainhibición se ha recomendadoque sea retrospectivamenteevaluada, a partir de estudiosclínicos y no-clínicos.

  36. CYP2D6 Distribución global de los alelos de CYP2D6y fenotipos resultantes. Las variantes globalmente más abundante son CYP2D6*1, CYP2D6*2yCYP2D6*10. El fenotipo ultra-metabolizador (UM) es la variante globalmente más importante, y los “poco metabolizadores” (PM) son preferentemente de Europa. Ingelman-Sundberg et al., PharmacolTher 116:496, 2007

  37. Codeína Gastche et al., N Engl J Med. 2004;351:2827-2831

  38. Inducción de CYP450 Panel superior: Mecanismo general, ejemplificado por Receptor X de pregnano y Receptor X de retinoides. Panel Inferior: cambio resultante en nivel plasmático de la droga sustrato (ej.: felodipina). Wilkinson, NEJM 352:2211, 2005

  39. VARIACIONES EN CANTIDAD DE CYP: INDUCCIÓN • Como para cualquier proteína, el contenido de un CYP determinado es, en cada momento, el balance entre su neosíntesis y su degradación. • El caso más frecuente es la INDUCCIÓN transcripcional de algún CYP, con mayor transcripción y un aumento en el contenido final de la correspondiente proteína. El caso opuesto (represión) es muy infrecuente en clínica.

  40. VARIACIONES …INDUCCIÓN (continuación) • Existen determinantes asociados a factores genéticos (polimorfismos) o a la maduración (por ej. los CYP dominantes durante la vida fetal desaparecen rápidamente al nacer). • Otros a la exposición a diferentes sustancias durante la vida adulta. • Inductores relevantes: rifampicina (ATB), fenobarbital, fenitoína y carbamazepina (antiepilépticos), alcohol etílico, hidrocarburos policíclicos del tabaco, etc.

  41. VARIACIONES …INDUCCIÓN (continuación) • El efecto de cualquier inductor requiere TIEMPO (usualmente, una semana o más para ser clínicamente relevante). • La magnitud de la inducción depende de la droga (hasta qué punto la dosis inductora se aproxima a la dosis usual de esa droga). • El caso más analizado: rifampicina y fenobarbital. Involucran PPAR, CAR (constitutive androstane receptor) y RXR.

  42. Inductores tipo Fenobarbital • Inducen las subfamilias CYP2A, CYP2B, CYP2C y CYP3A. • Los genes inducidos tienen en promotor un Módulo Enhancer Respondedor a Fenobarbital (PBREM), con dos sitios reguladores diferentes. • En uno de ellos se unen los factores transcripcionales CAR y RXR, miembros “huérfanos” de la familia de receptores nucleares, como heterodímero.

  43. VARIACIONES …INHIBICIÓN (continuación) • Las variaciones en la funcionalidad de cada CYP puede ser estimulación (infrecuente) o inhibición (múltiples ejemplos relevantes). • Los inhibidores se unen a los CYP pre-existentes y, de diversas maneras, inhiben su actividad. • Algunos son sustratos de alta afinidad, que impiden que otros sustratos puedan unirse al CYP (quinidina, SSRI, etc.).

  44. VARIACIONES …INHIBICIÓN (continuación) • Un grupo numeroso son los imidazoles y triazoles, que interfieren con la actividad del Fe del hemo de los diversos tipos de CYP. • Ejemplos: cimetidina, ketoconazol, itraconazol, omeprazol, etc.. • El efecto de los inhibidores es mucho más rápido que el de los inductores (sólo requiere alcanzar la concentración apropiada). • A veces, el citocromo inhibido es degradado.

  45. Inhibidores microsomales • Además de los imidazoles y triazoles, numerosas drogas pueden inhibir diferentes CYP450. Ejemplos relevantes: • Antibióticos macrólidos (como eritromicina o claritromicina), • Varias fluoroquinolonas (como ciprofloxacina), • La mayoría de los inhibidores de proteasa (como el ritonavir), • La fluoxetina y varios SSRI. • OTROS!!!

  46. El CremophorNR es un derivado del aceite de ricino (aceite de castor) El ricino (Ricinus communis) es una planta que naturalmente crece en espacios libres de Buenos Aires (y muchos otros lugares). El de la foto es de la Reserva Ecológica. El aceite se extrae delas semillas.

  47. Veámoslo un poco más… Tradicionalmente, el aceite de ricino se usaba como purgante, con una limitación adicional por su gusto particularmente desagradable. El gusto del Cremophor también es muy feo, difícilmente enmascarable con agregados diversos.

  48. Jugo de pomelo y CYP450 • El jugo de pomelo contiene diversos compuestos que inhiben CYP450. • Esto se verificó, entre otros ejemplos, en pacientes que sufrieron toxicidad de ciclosporina (un inmunosupresor a ver en Fármaco II), cuya formulación incluye Cremophor, al tratar de enmascarar su gusto con jugo de pomelo. • Actualmente se advierte a estos pacientes (y varios más!) que no se debe administrar ciclosporina junto con jugo de pomelo.

  49. Interacciones: hierba de San Juan Murakami et al., Br J Clin Pharmacol. 2006; 61:671

  50. Algoritmo propuesto Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.

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