Biofarmasetika i
Sponsored Links
This presentation is the property of its rightful owner.
1 / 57

BIOFARMASETIKA I PowerPoint PPT Presentation


  • 550 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

BIOFARMASETIKA I. Definisi Mekanisme Transport Faktor-faktor yg Berpengaruh. DEFINISI. Faktor Lain : Fisiologis, Patologis,Lingkungan. Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan. Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik. Respon : Terapi, Toksik.

Download Presentation

BIOFARMASETIKA I

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


BIOFARMASETIKA I

Definisi

Mekanisme Transport

Faktor-faktor yg Berpengaruh


DEFINISI

Faktor Lain : Fisiologis,

Patologis,Lingkungan

Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan

Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan

obat aktif sampai ke sistemik

Respon : Terapi, Toksik


PARAMETER BIOAVAILABILITAS

MTC

CpMAKS

MEC

tMAKS

Jumlah : Cpmaks, AUC

Kecepatan : tmaks, Cpmaks


Pentingnya Bioavailabilitas

Zat Aktif A

X mg

Kapsul

Tablet

Suspensi

Bioavailabilitas

Bisa berbeda

Tablet Pabrik A

Tablet Pabrik B

Tablet Pabrik A batch I

Tablet Pabrik A batch II


Mekanisme Transport

  • Difusi Pasif

  • Transport Aktif

  • Difusi Fasilitatif

  • Transport Konvektif

  • Pinositosis

  • Pasangan Ion


Mekanisme Transport


Persamaan

  • Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

    dQb D A P

    ---- = -------- (Cg – Cb)

    dt ∆Xm

  • Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)

    dC VmC

    --- = - ----------

    dt km+ C


Tahapan Absorbsi

  • Dissolusi: Obat melarut dalam cairan GI

  • Permeasi: Obat melarut dalam membran GI masuk ke darah

    Salah satu atau keduanya bisa menjadi rate limiting step.


Dissolusi

Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)

dQ D S (Cs – CGI)

---- = ----

dt h

dQ D S Cs

---- = ----

dt h

dQ = K Cs S dtb = Kecepatan disolusi Intrinsik

QS-1

Dh-1CS

t


Permeasi/Absorbsi

  • Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

    dQb D A P

    ---- = -------- (Cg – Cb)

    dt ∆Xm

    dQb D A P

    ---- = -------- (Cg)

    dt ∆Xm

    dQ = DAP ∆Xm-1 CgdtB = Fluks Total

Q

= JT

t


Factors affecting on Oral Absorbstion

  • Sifat Fisiko kimia Obat

  • Formulasi bentuk sediaan

  • Fisiologis/patologis saluran cerna

  • Lingkungan saluran cerna


Sifat fisikokimia Obat

  • Koefisien Partisi

    Koef Partisi naik abs naik sampai maksimal lalu turun

  • Koef. Partisi Semu berpengaruh pada :

  • Kecepatan Disolusi

  • Kecepatan permeasi

% Abs

Log Popt


kefisien partisi

ObatKoef PartisiAbsorbsi

Barbital0,712

Aprobarbital4,917

Fenobarbital20

Butatal10,523

P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul

P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin


Parttion Coefficient-BioavailabilityLog P (oktanol/water) at pH 7,4

  • > +1

    * membran permeability generally not a problem

    * if MW > 400, permeability can be affected

    * if the molecule is an anion & MW > 400 permeability can be a significant problem

    -1 to +1

    * permeability may be slow

    * narrow absorption window/or large dose may limit complete absorption

    < -1

    * membrane permeability may limit absorption unless a carrier mediated prosess is involved in absorption


The Rule of 5 States that Poor Absorption

  • There are more than 5 H-bond donors (expressed as the sum of OH & NH)

  • There are more than 10 H-bond aceptors (expressed as the sum of N & O)

  • The MW is over 500

  • The log partition coefisient is over 5

  • Compound classes that are subtrates for biological transporters are exception to the rule


Sifat Fisika Kimia

  • Konstanta disosiasi (pKa)

    bersama dengan pH medium menentukan fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan Henderson-hasselbalch)

    pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam

    pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa


Konstanta disosiasi (pKa)

pH – partision hypothesis:

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai:

ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai

2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya.

Kalo obat bersifat amfoter?


Konstanta disosiasi (pKa)Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus:

pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!?

% Absorbsi


Sifat fisika kimia

  • Ukuran molekul dan bentuk molekul

    berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi

    RT

    D = -------

    6 πηrN

    Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea, metanol, formamid


Sifat fisika kimia

  • Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran cerna: absorbsi vs degradasi

    apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k

    Dapat untuk prediksi abs maksimal

    k P2jika k maka, P1 = 0,5 P2

    -- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2)

    KaP1 Ka Abs maks = 30 %

    Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?


FAKTOR FORMULASI BENTUK SEDIAAN

  • Bentuk sediaan: padat, cair

  • Ukuran partikel serbuk

    Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikel

    ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron)

    contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Efek pH

    Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basa

    Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch

  • Bentuk garam

    mengganti H+ pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Penggunaan surfaktan dalam formulasi

    kadar kecil dibawah CMC akan memberikan efek pembasahan, jika surfaktan membentuk misal akan terjadi incorporasi

    ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril sulfat

    Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Polimorfisme dan amorfisme

    Kloramphenikol palmitat:

    kristal A

    kristal B→Absorbsi lebih baik

    Novobiosin:

    Kristalin

    Amorf→Absorbsi lebih baik


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda

% larut

Eritromisin dihidrat

80

Eritromisin monohidrat

Eritromisin anhidrat

20

Waktu (menit)


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Kompleksasi

    Obat+kompleksan Obt-kompleksan

    Obat (plasma)

    Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (susteain release)

    dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkat

    ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll

membran


kompleksai

Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:

  • Kelarutan zat pengompleks

  • Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan

    terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Pembentukan dispersi padat

    - melting methode

    - solven methode

    - combination

    kemungkinan yang bisa terjadi:

    - pembentukan kompleks

    - terbentuk larutan padat

    - terbentuk dispersi padat

    - terbentuk polimorf yang berbeda

    - terbentuk amorf

    Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Pembentukan prodrug

    - menambah kelarutan dalam air: pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason

    - menambah kelarutan dalsm lipid:

    N-asiloksialkil alupurinol


Faktor formulasi bentuk sediaan

  • Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur, lubrikan, pengikat, SR agent

    penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi

    asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan

    Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik.


Pengaruh Faktor Fisiologi


hati

Sekresi empedu ke duodenum,

Reabsorbsi empedu dari ileum

Sekresi pankreas:enzim, air, bicarbonat


LAMBUNG

  • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung)

    Sebagai penampung

    Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah mengembang menjadi + 1 liter

  • Bagian Antrum

    Gerakan mengaduk

    Pompa pengosongan lambung

    Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, serosa

    Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari

    pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)


USUS KECIL

  • Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2, dengan panjang 0,5 – 1,5 mm)

  • Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili)

  • Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein)

  • Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu


Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.


USUS BESAR

  • Bagian proksimal (cecum, ascending colon, sebagian transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit

  • Bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong feses

  • Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses)

  • pH: 7- 8


STRUKTUR MEMBRAN

  • Model lipid bilayer

  • Model membran globuler

  • Model kristal cair

  • Model mozaik cair


In the next page


Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)


Fluid mosaic models of Singer and Nicolson


Integral and peripheral protein


Physiological Factors Governing Drug Absorbtion

  • Componen and properties of GI fluid

  • Gastric Emptying

  • Intestinal transit

  • Blood flow

    depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food

    5. Thickness and fluidity of membrane


1. komponen dan sifat GI Fluid

  • pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul (koef partisi), stabilitas obat

  • Garam empedu

    Garam empedu mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makan

    kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi


Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)

  • Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol palmitas

    pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil

    d)Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal


2. Pengosongan Lambung

Dinyatakan dengan: waktu pengosongan lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung

Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis

Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)

Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi obat (pH)


3. Transit intestinal

  • Dipengaruhi oleh makanan, viskositas masa, motilitas usus

  • Menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas

  • Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll)


4. Kecepatan aliran darah

  • Pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen

  • Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi

  • Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt – obat yang bekerja pada sistem kardiovaskuler


5. Thiknes and fluidity of membrane

Why does membrane have fluidity?


  • Fluidity depends on lipid composition:

  • Saturated fatty acids

  • All C-C bonds are single bonds

    • Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails

    • Make membrane less fliuid

    • Solid at room temperature

    • "Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

  • Unsaturated fatty acids

    • Some C=C bond (double bonds)

    • Bent chain keeping tails apart

    • Make membrane more fliuid

    • Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends

    • Liquid at room temperature

    • "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

  • Cholesterol

    • Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement

    • Hinders solidification at low (room) temperatures


  • Complicating Factors Governing Drug Absorbstion

    • Drug – Drug interaction

    • Drug food interction

    • Metabolism in GI tract

    • Disease state

    • Age


    • Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah

    • Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama

    • Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna

    • Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat

    • L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung

    • Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung


    • Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin

    • Diare dapat menurunkan transit intestinal, sebaliknya konstipasi

    • Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung, sebaliknya aklorhidria.

    • Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna (sedikit)

    • Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A), juga aliran darah


  • Login