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第二章 病因与病因推断 (Cause of Disease and Causal Inference). 主要内容. 病因的概念 病因研究方法 病因推断的方法 病因的判断标准. 第一节 病因的概念 — 简史. 鬼神、上帝、天意. 迷信阶段. 病因概念的发展. 人. 水. 火. 土. 木. 气. 金. 人. 朴素唯物主义. 活的传染物. 人. 生物学病因的萌芽. 病原物. 三角模式. 环境. 宿主. 物. 生. 物. 质. 机体. Lilienfeld 的病因定义. 社. 会. 轮状模式. 病因的概念 — 简史.
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第二章病因与病因推断(Cause of Disease and Causal Inference)
主要内容 • 病因的概念 • 病因研究方法 • 病因推断的方法 • 病因的判断标准
第一节 病因的概念—简史 鬼神、上帝、天意 迷信阶段 病因概念的发展 人 水 火 土 木 气 金 人 朴素唯物主义 活的传染物 人 生物学病因的萌芽 病原物 三角模式 环境 宿主 物 生 物 质 机体 Lilienfeld的病因定义 社 会 轮状模式
病因的概念—简史 现代病因观 Lilienfeld陈述:那些能使人群发病概率升高的因素,就可认为是病因,其中某个或多个因素不存在时,人群疾病频率就会下降 Lilienfeld AM.(1920-1984)约翰.霍普金斯大学 流行病学教授
病因的概念—病因模型 旧类型 • 纯动因论 忽视环境因素和机体(宿主)自身的因素 • 条件论 忽视了机体(宿主)自身的因素 • 单纯生物医学观点 忽视了心理和社会因素
病因的概念—病因模型 新类型 • 生态学模型 • 疾病因素模型 • 病因网络模型
病因的概念—病因模型 生态学模型 • 将机体与环境作为一个整体来考虑 • 分类 流行病学三角 轮状模型
病因的概念—病因模型 生物环境 社会环境 宿主 宿主 遗传内核 动因 环境 理化环境 图6 流行病学三角 图7 轮状模型
病因的概念—病因模型 疾病因素模型 • 特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难 • 层次 外围的远因 致病机制的近因
病因的概念—病因模型 社会经济因素 生物学因素 环境因素 医学生物学因素 (机制) 疾病 心理、行为因素 卫生保健因素 疾病因素模型
病因的概念—病因模型 病因网络模型 按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因,这些病因相互存在联系,串起来构成一条病因链,多个病因链交错联接起来就形成一张病因网
病因的概念—定义 • 必需病因:如果缺乏某因素即不会引起某疾病,则该因素被称为该病的必需病因。绝大多数的传染病、地方病和职业病都有一个比较明确的必需病因;而大多数的慢性非传染病目前尚未发现他们的必需病因,这类疾病可能不存在一个必需病因,或者它的必需病因隐藏较深,尚有待进一步探讨。
病因的概念—定义 • 充分病因:如果有某因素存在,随之必然有某病发生,则该因素为该病的充分病因。对充分病因的理解,必需明确以下三点:①对绝大多数疾病而言,充分病因的组成因素不是一个,而是一组。②对大多数疾病而言,其充分病因目前并未完全明了,一般只证实或初步证实了充分病因中的一个或几个因素。③目前认为大多数的慢性非传染性疾病,其充分病因不止一个,有的可能有多个充分病因,各充分病因的组成因素可能不同,因而这些疾病就可能没有必需病因。
病因的概念—定义 • 组分病因:构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因,也可以是非必需病因;一个组分病因可以只在一个充分病因中发挥作用,亦可以在多个充分病因中发挥作用
病因的概念—定义 • 目前流行病学的病因定义是:在其他因素固定不变的条件下,如果某因素在人群中增加或减少后,某疾病在该人群中的发生率也相应地增加或减少,则该因素是该病的一个病因。”这种对病因的定义与认识是建立在概率论因果观的基础上的,在疾病防制上有重大的实际意义。
第二节 病因研究方法 一、临床研究 病因未明疾病一般是临床医师最先碰到的,临床医师若有敏锐的思维、能及时收集相关资料,并进行适当的分析,往往能为病因研究提供非常有价值的线索。 • 1、基础资料的收集 1)体征和症状的频率表: 2)疾病过程的描述: • 2、临床推断 1)症候群的鉴别: 2)列出可能的疾病: 3)病因推断:
病因研究方法 二、实验研究 • 生化实验:可对营养素缺乏、药物和毒物中毒等进行鉴定,并可对因疾病导致的体内生化代谢异常进行诊断。 • 微生物学实验:当疑为传染性因子致病时,可选用微生物学实验,作病原体的镜检、分离和鉴定。有时可辅以免疫学的方法作病原诊断。 • 分子生物学与遗传学实验:可从基因和分子水平研究可疑病因及其致病机理、诊断和发现遗传性疾病。 • 动物实验:许多病因假设可通过制作实验动物模型在动物身上进行证实。 • 另外,还有病理学实验及寄生虫学实验等方法。
病因研究方法 三、流行病学研究 • 描述性研究提出假设:描述流行病学研究(descriptive epidemiological study)是利用已有的资料或特殊调查的资料,对特定时间、地区和人群中的疾病或健康状况进行描述,分析其分布特征,从而获得有关病因假设的启示。 • 分析性研究检验假设:描述性研究提出的假设,需经分析性研究进行论证。 • 实验性研究验证假设:无论是通过流行病学,还是通过实验医学或临床医学研究方法获得的病因假设,最终仍需回到人群中,用实验流行病学的方法进行验证。
病因研究方法—病因清单 1、A宿主病因 • 先天的:基因、染色体、性别 • 后天的:年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、获得性免疫、既往史、心理 2、B环境病因 • 生物的:病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物 • 物质的:营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属、气象、地理(位置、地形、地质)、水质、大气污染、电离辐射、噪声、振动
病因研究方法—病因清单 • 社会的:社会/人口(人口密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害)、经济(收入、财产、景气)、家庭(构成、婚姻、家庭沟通)、饮食习惯、嗜好兴趣(烟、酒、茶、运动、消遣)、教育文化、医疗保健、职业(种类、场所、条件、福利、劳保设施)、政治、宗教、风俗
病因研究步骤 横断面研究 描述性研究 纵向研究 提出病因线索 形成病因假设 生态学研究 疾病监测 分析性研究 病例对照研究 验证病因假设 队列研究 流行病学实验 病因推断 推断暴露和疾病之间的因果关系
第三节 病因推断的方法 • 病因推断的哲学思想 • 统计关联到因果关联
病因推断的哲学思想 一 假设演绎法(hypothetic deductive method) 推理过程 • 因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理):如H:乙肝病毒与肝癌 • 因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理)
病因推断的哲学思想 二 Mill准则(Mill’s cannon) • 应用:用于分析流行病学研究 • 分类:求同法 求异法 同异并用法 共变法 剩余法
病因推断的哲学思想 (一)求同法(method of agreement) • 辨别某类事件或属性的必要条件的方法 • 推理形式 事件(病例,A) 有关(暴露)因素 A,B,C-------- a,b,c A,D,E-------- a,d,e A,F,G-------- a,f,g …… -------- …… 所以,a是A的必要条件
病因推断的哲学思想 (二)求异法(method of difference) • 辨别某类事件或属性的充分条件的方法 • 推理形式 事件(对照,非A) 有关(暴露)因素 B,C---------------(a不出现),b,c D,E---------------(a不出现),d,e F,G---------------(a不出现),f,g … -----------------…… 所以,a是A的充分条件
病因推断的哲学思想 (三)同异并用法(joint method of agreement and difference) • 辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法 • 推理形式为: (1)求同部分 并且 (2)求异部分 所以,a是A的必要且充分条件
病因推断的哲学思想 (四)共变法(method concomitant variation) • 应用条件 有关(暴露)因素是等级或定量的并与事件(结局)效应成量变关系 • 推理形式 事件(效应,A) 有关(暴露)因素 A1,B,C-------- a1,b,c A2,D,E-------- a2,d,e A3,F,G-------- a3,f,g …… -------- …… 所以,a是A的必要条件
病因推断的哲学思想 (五)剩余法(method of residues) • 复合结局事件(A,B,C)有关(暴露)因素在特定的范围内(a,b,c),b说明B,c说明C,那么剩余的a必定说明A • 推理形式 结局事件 有关(暴露)因素 A,B,C-------- a,b,c B-------- b C-------- c 所以,剩余a是A的必要条件
统计关联到因果关联 一 统计学关联( association) • 狭义 分类资料的相关 • 广义 等同于相关,包括分类、等级和计量资料,即是有关联 二 因果关联 • 有时间先后的、有生物学机制的、排除了各种偏倚的相关关系
提出假设 E与D 排除偶然 有统计关联否 有偏倚否 排除虚假 前因后果 有时间先后否 因果关系判断进程
关联的分类 偶然关联 非因果关联(选择、测量或混杂偏倚) 关联 间接因果关联(间接病因) 有统计学意义关联 因果关联 (有时间先后) 直接因果关联(直接病因) 图10 关联分类总结
第四节 病因的判定标准 一 发展 1. Henle-Koch原理(1882) Robert Koch,德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖,Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设 Friedrich Gustav Jacob Henle,犹太人,德国解剖学家和病理学者,首先提出感染的寄生病原论 Henle(1809-1885) Koch (1852-1885)
Koch病因标准 (1)疾病患者中总是能检出该病原体 (2)其他疾病的患者中不能检出该病原体 (3)疾病患者中分离该病原体,传代培养物能引起实验动物患相同疾病 (4)能从患该病动物中分离到相同病原体
2. 美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准(1964) • (1)关联的时间顺序 • (2)关联的强度 • (3)关联的特异性 • (4)关联的一致性或可重复性 • (5)关联的连贯性或合理性
3. 8条标准(流行病学,第4版) • 关联的时间顺序 • 关联的强度 • 剂量-反应关系 • 暴露与疾病分布的一致性 • 关联的合理性 • 关联的可重复性 • 终止效应 • 关联的“特异性”
二 常用的因果推断标准 • 关联的时间顺序 • 关联的强度 • 关联的可重复性 • 关联的合理性 • 剂量-反应关系 • 暴露与疾病分布的一致性 • 研究的因果论证强度
(一)关联的时间顺序 (time sequence of association) • 怀疑病因X→疾病Y,则X必须发生于Y之前 • 实验和队列研究>病例对照和生态学研究>横断面研究 • 慢性病需注意X与Y的时间间隔
(二)关联的强度 (strength of association) • 关联的强度越大,因果的可能性就越大 • 混杂因素可能导致强关联和弱关联 • 防治试验的绝对效应或归因比例指标越大,因果性就越强
(三)剂量-反应关系 (dose-response relationship) • 针对等级或连续性变量资料 • 有等级绝对效应、等级相对效应、等级相关系数和积差相关系数等 • 要注意有些生物学效应表现为全或无
(四)暴露与疾病分布的一致性(coherence of distribution between exposure and disease) • 如果某因素是某病的病因,则该因素应能解释该病的所有人群现象 ,即所有三间分布的特点。 • 对例外要谨慎考虑
(五)关联的可重复性 • 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到 • 特点 • 观察性研究>实验性研究 • 可重复性使因果关联的可能性增加 • 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设
(六)关联的合理性 (1) 解释与现有理论知识不矛盾 例如,高脂血症与冠心病的因果关联,与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 (2) 研究者的主观评价 例如,吸烟与肺癌的关联,设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变
(七)研究的因果论证强度 • 设计类型与它的论证强度密切相关 • 好类型应具备 • 满足时间顺序和可重复性 • 控制各类偏倚的干扰
幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 三、 病因推断标准应用举例
1、时间顺序的证据 ∵324例幽门螺杆菌感染者,10年中有11%发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8%发生十二指肠溃疡 ∴感染在前,发病在后
2、关联强度的证据 90%~100%的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染,OR>10 感染者11%在10年中发生该病,RR>10 3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果
4、合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞,可随着胃窦细胞进入十二指肠,引起炎症 5、实验研究(高论证强度)的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合,其效果等同于组胺受体拮抗剂